本发明专利技术提供了达比加群酯药物组合物的制备方法及所制得的药物组合物，提高了达比加群酯或其药学上可接受盐的药物组合物制备中的原料可及性，降低了生产成本，利于大规模工业生产，且获得了稳定性更好、溶出度及生物利用度更高的药物组合物。度更高的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
一种达比加群酯药物组合物及其制备方法和其应用
[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种达比加群酯药物组合物及其制备方法和其应用。
技术介绍
[0002]甲磺酸达比加群酯(Dabigatran Etexilate Mesylate，3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式(I)所示)由德国勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药(商品名：泰毕全/Pradaxa)，为华法林后50多年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为抗凝领域的重大突破。
[0003][0004]达比加群酯在水中的溶解度仅为1.8mg/ml，在pH＞4.0的介质中几乎不溶，酸性环境利于活性成分的溶出并提高生物利用度。
[0005]CN100528157C公开了一种药物组合物，所述组合物由含有有机酸的芯材、隔离层及达比加群酯或其药学上可接受的盐作为活性物质层，并使用 0.4-0.6mm的酒石酸晶体颗粒为丸芯主体结构，并采用阿拉伯胶为粘合剂，而酒石酸晶体颗粒成本高且不易获得，增加了药物组合物的生产成本，不利于大规模生产。
[0006]本专利技术优化了达比加群酯药物组合物的制备方法，使其适合工业化生产需要，且制得了稳定性更好、溶出度及生物利用度更高的药物组合物。
技术实现思路
[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种达比加群酯药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)将有机酸溶液喷雾至空白丸芯上进行包衣制粒，干燥，筛分，制得酸性颗粒；
[0009](2)将包含水溶性聚合物及抗粘剂的隔离层包衣液喷雾至步骤(1)制得的酸性颗粒上进行包衣，干燥，筛分，制得隔离层包衣颗粒；
[0010](3)将包含粘合剂及达比加群酯或其药学上可接受盐的含药层溶液喷雾至步骤(2)制得的隔离层包衣颗粒上进行上药包衣，干燥，筛分，制得含药颗粒；
[0011](4)将步骤(3)制得的含药颗粒和抗粘剂混合均匀，干燥，即得。
[0012]本专利技术的优选实施方案中，所述的达比加群酯为达比加群酯或其药学上可接受盐。
[0013]本专利技术的优选实施方案中，所述酸性颗粒中的有机酸：空白丸芯的质量比为3-10:1，优选4-6:1。
[0014]本专利技术的优选实施方案中，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、咖啡酸、V
C
、乙酸、草酸、富马酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸中的任一种或其组合。
[0015]本专利技术的优选实施方案中，组成空白丸芯的材料选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖中的任一种或其组合。
[0016]本专利技术的优选实施方案中，步骤(1)包衣制粒过程中，调节风量 400-1000m3/h，控制物料温度为40-60℃，喷液速度为0.5-15kg/h。
[0017]本专利技术的优选实施方案中，步骤(2)中的水溶性聚合物：抗粘剂的质量比为0.5-3:1，优选1-2:1。
[0018]本专利技术的优选实施方案中，所述水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮中的任一种或其组合。
[0019]本专利技术的优选实施方案中，步骤(1)中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化植物油、二氧化硅、二氧化钛中的任一种或其组合。
[0020]本专利技术的优选实施方案中，步骤(2)的包衣过程中，调节风量400-1000m3/h，控制物料温度30-50℃，喷液速度1-10kg/h。
[0021]本专利技术的优选实施方案中，步骤(1)和(2)中的筛分采用10-80目筛网过筛，优选收集20-50目颗粒。
[0022]本专利技术的优选实施方案中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的任一种或其组合。
[0023]本专利技术的优选实施方案中，步骤(3)中，达比加群酯或其药学上可接受盐：粘合剂的质量比为1-8:1，优选3-5:1。
[0024]本专利技术的优选实施方案中，步骤(3)的包衣过程中，调节风量600-1200m3/h，控制物料温度不超过50℃，喷液速度1-10kg/h。
[0025]本专利技术的优选实施方案中，步骤(3)的筛分采用10-60目筛网过筛，优选收集16-50目颗粒。
[0026]本专利技术的优选实施方案中，步骤(1)-(3)中的喷雾处理选自底喷、顶喷、切线喷雾中的任一种或其组合。
[0027]本专利技术的优选实施方案中，所述步骤(4)中的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化植物油、二氧化硅、二氧化钛中的一种或其组合。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(4)含药颗粒：抗粘剂的质量比为 90-110:1，优选95-100:1。
[0029]本专利技术的优选实施方案中，将步骤(4)制得的干燥颗粒填充到空心胶囊中，即得。
[0030]本专利技术的优选实施方案中，所述填充量差异为
±
5％。
[0031]本专利技术的优选实施方案中，所述干燥温度为40-100℃，优选50-80℃，更优选60℃。
[0032]本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，所述组合物包括包覆有机酸的空白丸芯、含有水溶性聚合物和抗粘剂的隔离层、含有达比加群酯或其药学上可接受盐及粘合
剂的含药层。
[0033]本专利技术的优选实施方案中，所述丸芯中有机酸与空白丸芯材料的质量比为 3-10:1，优选4-6:1。
[0034]本专利技术的优选实施方案中，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、咖啡酸、乙酸、草酸、富马酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸中的一种或其组合。
[0035]本专利技术的优选实施方案中，所述空白丸芯材料选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖中的一种或其组合。
[0036]本专利技术的优选实施方案中，所述隔离层中水溶性聚合物与抗粘剂的质量比为0.5-3:1，优选1-2:1。
[0037]本专利技术的优选实施方案中，所述水溶性聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮中的一种或其组合。
[0038]本专利技术的优选实施方案中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化植物油、二氧化硅、二氧化钛中的一种或其组合。
[0039]本专利技术的优选实施方案中，所述含药层中的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠中的一种或其组合。
[0040]本专利技术的优选实施方案中，所述含药层中，达比加群酯或其药学上可接受盐和粘合剂的质量比为1-8:1，优选3-5:1。
[0041]本专利技术的优选技术方案中，所述药物组合物的组本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯药物组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将有机酸溶液喷雾至空白丸芯上进行包衣制粒，干燥，筛分，制得酸性颗粒；(2)将包含水溶性聚合物及抗粘剂的隔离层包衣液喷雾至步骤(1)制得的酸性颗粒上进行包衣，干燥，筛分，制得隔离层包衣颗粒；(3)将包含粘合剂及达比加群酯或其药学上可接受盐的含药层溶液喷雾至步骤(2)制得的隔离层包衣颗粒上进行上药包衣，干燥，筛分，制得含药颗粒；(4)将步骤(3)制得的含药颗粒和抗粘剂混合均匀，干燥，即得。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的达比加群酯为达比加群酯或其药学上可接受盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述酸性颗粒中的有机酸：空白丸芯的质量比为3-10:1，优选4-6:1。4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、咖啡酸、V
C
、乙酸、草酸、富马酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸中的任一种或其组合。5.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡刚，金振诗，李巧霞，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司吉林四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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