KRASG12D抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型的KRAS G12D抑制剂。本发明专利技术的如式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术公开的如式I所示化合物及其组合物可以有效治疗与KRAS G12D相关的疾病，例如：癌症。癌症。癌症。

【技术实现步骤摘要】
KRAS G12D抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及一种新型的抑制KRAS G12D活性的化合物。特别地，本专利技术涉及不可逆地抑制KRAS G12D活性的化合物、包括其药物组合物及其作为癌症治疗剂的应用。

技术介绍

[0002]RAS基因家族主要包括KRAS、NRAS和HRAS三个基因。RAS基因是原癌基因，其被激活后就成为了具有致癌活性的癌基因。RAS编码一组由188
‑
189个氨基酸组成的单体球状蛋白质(21kD)，被称为p21蛋白或RAS蛋白。RAS蛋白是GDP/GTP结合蛋白，其可以在无活性的GDP结合状态和有活性的GTP结合状态之间循环，起到“分子开关”的作用。RAS的GDP/GTP循环受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(例如：SOS或RASGRP)的活化及GTP酶启动蛋白(GAPs，例如：p120GAP或神经纤维瘤蛋白)的灭活。GAPs与RAS相互作用可以极大的加速GTP转化为GDP，关闭开关使RAS失活，影响RAS和GAP相互作用或将GTP转化回GDP能力的任何突变都将使得RAS持续激活，并且因此产生对细胞的延长本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物，其立体异构体、稳定的氘代衍生物或药学上可接受的盐；其中，V为
‑
O
‑
；Z为C；Z1和Z2分别独立地为CR8或N；X为N；X1为N；X3为C；R1为C6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基；所述R1为未取代或者选择性被一个或多个R9基团取代在任意位置；R2为氢、
‑
R
A
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
OR
A
或
‑
SR
A
；R3和R4分别独立地为氢；U为N、R6为不存在；L为
‑
CH2CH2‑
；每个R8分别独立地为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基或卤代C1‑6烷氧基；每个R9分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
N(R
’
)2、
‑
OR
’
、
‑
SR
’
、
‑
NHC(O)R”、
‑
C(O)R”、
‑
C(O)N(R”)2、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)N(R”)2或
‑
B(OR”)2；R9中，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C3‑8环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
N(R
’
)2、
‑
OR
’
、
‑
SR
’
、
‑
NHC(O)R”、
‑
C(O)R”、
‑
C(O)N(R”)2、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)N(R”)2和
‑
B(OR”)2的取代基取代在任意位置；每个R
10
分别独立地为氢、卤素、C1‑6烷基或氧代基；R
A
为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑6烷基、3
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6烷基或5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑6烷基；所述R
A
为未取代或者选择性被一个或多个R
c
取代在任意位置；R
B
为氢、氰基、羟基或C1‑6烷基；R
A
和R
B
为独立取代基，或者，R
A
和R
B
相互连接形成4
‑
8元杂环烷基；所述杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自羟基、氰基、氨基、氧代基、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4烷基、3
‑
8元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、
‑
C(O)R”、
‑
(CH2)
n
OR”和
‑
(CH2)
n
N(R”)2的取代基取代在任意位置；R
c
为羟基、氰基、氨基、氧代基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6亚烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4烷基、3
‑
8元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、
C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
OR
’
、
‑
(CH2)
n
N(R
’
)2、
‑
(CH2)
n
‑
N(CN)R
’
、
‑
(CH2)
n
‑
C(O)R
’
、
‑
(CH2)
n
‑
C(O)N(R
’
)2、
‑
(CH2)
n
‑
S(O)2N(R
’
)2、
‑
(CH2)
n
‑
NR”C(O)R
’
、
‑
(CH2)
n
‑
NR”S(O)2R
’
、
‑
(CH2)
n
‑
N(NH)N(R
’
)2、
‑
(CH2)
n
‑
NR”C(O)N(R
’
)2、
‑
(CH2)
n
‑
NR”C(O)OR
’
、
‑
(CH2)
n
‑
OC(O)R
’
、
‑
(CH2)
n
‑
OC(O)N(R
’
)2或
‑
(CH2)
n
‑
B(OR”)2；R
c
中，所述C1‑6亚烷基、C3‑8元环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4烷基、3
‑
8元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基和C1‑6烷基的取代基取代在任意位置；每个R
’
独立地为氢、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、氰基
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基
‑
C1‑4烷基、氨基
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷氨基
‑
C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6
‑
10元杂芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王峰，王景录，张传秀，周峰，张曼，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：