杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用。本发明专利技术的杂环稠合嘧啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术的杂环稠合嘧啶衍生物在体内和体外均具有良好的抑制ATR水平的作用，进一步本发明专利技术的杂环稠合嘧啶衍生物还可以有效治疗由于ATR水平失常引起的疾病，例如：癌症。

【技术实现步骤摘要】
杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用
本专利技术涉及一种杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为癌症治疗剂的应用。
技术介绍
人类细胞每天都要遭受成千上百的DNA损伤，造成DNA损伤的原因包括正常细胞功能(例如氧化代谢产物)、DNA代谢产物(例如DNA在转录、复制过程中自发的错误)、以及环境因素(例如紫外线、电离辐射、基因毒素等)等。如果上诉损伤不能正确得到修复则会导致细胞或生物体丧失活性，DNA损伤的积累还可以影响基因组的稳定性和完整性，并会促进癌症的形成。DNA损伤可能通过DNA碱基的氧化或烷基化、DNA碱基错配和二聚体、DNA骨架中的断裂和不连续、链内/链间DNA交联和DNA结构的总体变化而产生。为保证细胞基因组的稳定性和完整性，细胞有一套复杂的DNA损伤应答(DDR)机制，能够识别和处理细胞周期特定部分中的这些特定类型的DNA损伤，以维持基因组完整性和细胞活力。研究发现，健康细胞存在多种DDR机制，并且这些修复机制可以在DNA修复过程中彼此补偿。(JacksonSP,Nature,2009,461(7267),1071-1078)。而许多癌细胞中多种DNA修复通路存在缺陷，因此对未受损的DNA修复通路表现出更大的依赖性。共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关激酶ATR(ataxiatelangiectasiamutatedandRad3-related,ATR,又被称作FRAP-RelatedProtein1；FRP1；MEC1；SCK1；SECKL1)是磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶(PIKK)蛋白家族中的一员，是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶(CimprichK.A.,NatureRev.Mol.CellBiol.,2008,9:616-627)。ATR通过稳定停滞的复制叉起作用，调节细胞周期检查点的激活以及DNA损伤修复。ATR被激活后将通过调节其下游调节因子(主要包括Chk1、WRN以及FANCI)激活三条信号转导路径阻滞细胞周期进程，促进DNA修复，稳定复制叉。虽然RPA包被的单链DNA的存在是ATR活化的共同特征，但是在某些情况下ATR也可以在没有DNA解旋酶聚合酶解偶联的情况下被激活，例如通过UV辐射、铂化疗或烷化剂等。由于肿瘤细胞中DNA修复可能由于存在多种突变而存在缺陷，导致其对未受损的DNA修复通路表现出更大的依赖性。因此可以利用合成致死理论杀死特定肿瘤细胞而保留健康细胞。目前的癌症治疗中，包括化疗和电离辐射都可以诱导DNA损伤和复制叉停滞，从而激活细胞周期检查点并导致细胞周期停滞。这种反应机制是帮助癌细胞在治疗中存活的重要机制。断裂的双链DNA或者复制应激可以快速激活ATR，相应的ATR可以启动一系列诸如Chk1(ATR底物)、p53、DNA拓扑异构酶2结合蛋白(TopBP1)等下游靶标进而导致DNA的修复和细胞周期停滞。ATR基因由于很少出现突变，因而在癌症化疗过程中极易被激活。此外，通过抑制ATR可以产生几种合成致死相互作用(syntheticlethalinteractions)，尤其和ATM/p53通路产生相互作用。p53是最常见的肿瘤抑制基因突变，具有ATM/p53基因缺陷或突变的细胞DNA修复更依赖于ATR的激活(Reaper,P.M.,Nat.Chem.Biol.,2011,7,428-430)。研究表明，特异性DNA修复蛋白缺失，如X线交错互补修复基因1、错配切除交叉互补修复基因1等也可以导致肿瘤细胞对ATR抑制作用更敏感(SultanaR,PLoSOne,2013,8(2):e57098)。另外，低氧肿瘤细胞可能会造成复制应激，导致其对ATR抑制作用更加敏感，通过抑制ATR可以选择性增加肿瘤细胞对电离辐射和化疗的敏感性，增加肿瘤细胞对复制应激的敏感性，其增加的水平要比正常细胞高出很多倍(LeconaE,ExpCellRes,2014,329(1):26-34)。除此以外，由于ATR对于维持端粒的同源重组至关重要，因此依赖于端粒替代延伸通路进行DNA损伤修复的肿瘤细胞对于ATR抑制作用也更加的敏感。ATR通路作为一种DNA损伤应答机制，对于肿瘤细胞的存活起到重要作用。对其关键因子ATR的抑制可以诱导ATR通路依赖型恶性肿瘤细胞的死亡而对正常细胞影响较小，是一种开发低毒高效靶向药物的理想靶标，目前已有VX970和AZD6738两个小分子实体进入临床II期实验，也有多篇针对ATR通路的专利公开：WO2015/084384、WO2017/180723、WO2016/061097、WO2014/140644、WO2007/015632、WO2017/123588、WO2007/046426，但还未有对应的药物上市，本专利技术的杂环稠合嘧啶衍生物对ATR抑制剂的开发提供了新的思路。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种新型杂环稠合嘧啶衍生物、其药物组合物及应用。本专利技术的杂环稠合嘧啶衍生物具有良好的ATR抑制作用，可以有效治疗和/或缓解由ATR介导的各种相关疾病，例如恶性肿瘤。本专利技术提供了一种杂环稠合嘧啶衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，X为-CR8R9-、-O-、-C(O)-或-NR10-；Y为O或NR10；L为-(CR8’R9’)n-；R1任选为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；R2任选为H、R11、-OR11或-NR11R11a；R1和R2为独立取代基，或者R1和R2相互连接形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代在任意位置；R3任选为Cy、-O-Cy、-NR10’-Cy或-NR10’-CH2-Cy；Cy任选为芳基或杂芳基，所述Cy为未取代或者选择性被一个或多个选自R12、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-OR12a、-NR12R12a、-N(CN)R12a、-N(OR12)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)R12a、-C(O)OR12a、-C(O)NR12R12a、-C(NH)NR12R12a、-NR12C(O)R12a、-NR12C(O)NR12R12a、-NR12S(O)2R12a和-OC(O)R12a的取代基取代在任意位置；R4和R5分别独立地任选为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；R6为H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基、氰基和氨基的取代基取代在任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
20181122 CN 2018114013575;20190201 CN 2019101028831.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；



其中，X为-CR8R9-、-O-、-C(O)-或-NR10-；
Y为O或NR10；
L为-(CR8’R9’)n-；
R1任选为H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或卤代C1-6烷基；
R2任选为H、R11、-OR11或-NR11R11a；
R1和R2为独立取代基，或者R1和R2相互连接形成3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代在任意位置；
R3任选为Cy、-O-Cy、-NR10’-Cy或-NR10’-CH2-Cy；
Cy任选为芳基或杂芳基，所述Cy为未取代或者选择性被一个或多个选自R12、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、-OR12a、-NR12R12a、-N(CN)R12a、-N(OR12)R12a、-S(O)0-2R12a、-C(O)R12a、-C(O)OR12a、-C(O)NR12R12a、-C(NH)NR12R12a、-NR12C(O)R12a、-NR12C(O)NR12R12a、-NR12S(O)2R12a和-OC(O)R12a的取代基取代在任意位置；
R4和R5分别独立地任选为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R6为H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基、氰基和氨基的取代基取代在任意位置；
R7为H、卤素或C1-6烷基；
R6和R7分别为独立取代基，或者R6和R7与它们共同连接的C原子一起形成羰基；
R1和R6分别为独立取代基，或者R1和R6通过-L’-相互连接形成桥环基；
L’为-(CR8”R9”)m-、-(CR8”R9”)mO-或-(CR8”R9”)mNR10’-；
R8、R8’和R8”分别独立地为H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基、氰基和氨基的取代基取代在任意位置；
R9、R9’和R9”分别独立地为H、卤素或C1-6烷基；
R10和R10’分别独立地为H或C1-6烷基；
每个R11和每个R11a分别独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述R11或R11a为未取代，或者选择性被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氨基的取代基取代在任意位置；
每个R12和每个R12a分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或5-6元杂芳基C1-6烷基；所述R12或R12a为未取代，或者选择性被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)O-C1-6烷基和-NHS(O)2-C1-6烷基的取代基取代在任意位置；
m、n和t分别独立地为0、1、2或3。


2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R4为甲基；
和/或，R5为H、F、甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；
和/或，R8、R8’和R8”分别独立地为H、F或C1-4烷基；
和/或，R9、R9’和R9”分别独立地为H、F或C1-4烷基；
和/或，L’为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-或-O-；
和/或，L为-CH2-或-CH2CH2-。


3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X为-O-或-NR10-；R10为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
和/或，Y为O或NH；
和/或，R3为Cy；
和/或，Cy为取代或未取代的6-10元芳基或取代或未取代的5-10元杂芳环；
和/或，R1为C1-6烷基；
和/或，R2为R11；
和/或，R11为C1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-6元杂环烷基或C3-6环烷基；所述R11为未取代，或者选择性被1～3个、1～2个或1个选自氟、氯、羟基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基和甲氨基的取代基取代在任意位置；
和/或，R12为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述R12为未取代，或者选择性被1～5个选自氘、氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-NHC(O)-C2-6烯基、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)O-C1-6烷基和-NHS(O)2-C1-6烷基的取代基取代在任意位置；
和/或，R12a为H、C2-6烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C1-4烷基。


4.如权利要求1～3任一项所述的如式(I)所示的化合物，其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，Cy为取代或未取代的以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志明，杨伟，武志恒，仝朝龙，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31