环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用。本发明专利技术的环状二核苷酸类似物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术的环状二核苷酸类似物可用作干扰素基因刺激因子STING及其相关信号通路的调节剂，可有效治疗和/或缓解多种类型的疾病，包括且不限于恶性肿瘤，炎症、自身免疫性疾病、传染性疾病。另外，STING调节剂还可以作为疫苗佐剂。

Cyclic dinucleotide analogues, their pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用
本专利技术涉及一种环状二核苷酸类似物、其药物组合物及其作为STING激动剂及活化STING通路的应用。
技术介绍
干扰素基因刺激因子STING(StimulatorofInterferonGenes)，又被称为T1MEM173，MITA，MPYS和ERIS，是先天免疫信号中的重要信号分子，该基因编码的蛋白含有5次跨膜结构，在与病毒或细菌感染相关的免疫应答过程中发挥着重要的调节作用。STING作为模式识别受体，能够检测识别细胞质中的外源核酸，并激活与I型干扰素反应相关的信号转导通路。此外，有研究表明STING通过与II型主要组织相容复合物(MHCII)发生相互作用，参与细胞凋亡信号的调节。针对具有自发性T细胞浸润的人体肿瘤进行的研究表明，CD8+T细胞浸润与I型干扰素的转录特征密切相关(Harlinetal,CancerRes,2009；69(7):OF1)。在小鼠模型上开展的机制研究显示：在I型干扰素信号缺陷的实验动物中，针对肿瘤相关抗原的T细胞激活过程呈现异常(Diamondetal,J.Exp.Med本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环状二核苷酸类似物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
20180921 CN 2018111059736;20181030 CN 2018112762971.一种环状二核苷酸类似物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；



其中，Z1、Z2分别独立地为O、S、SO2、CH2、CF2或Se；
B1为
B2为
L和L1分别独立地为连接键或CR1R2；
L’和L1’分别独立地为连接键或CR11R21；
L2为O、S或CR3R4；L2’为O、S或CR31R41；
X1为O、S或CR5R6；X11为O、S或CR51R61；
X2为O、S或CR7R8；和X21为O、S或CR71R81；
X3和X31分别独立地为OH、SH或BH3-；
R和R’分别独立地为氢、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基；所述C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基为未取代或选择性的被1～3个选自卤素、羟基、氨基、叠氮基和氰基的取代基取代在任意位置；
R1和R2分别独立地为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、叠氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、OC(O)Ra或ORa；所述C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基为未取代或选择性的被1～3个选自卤素、羟基、氨基、叠氮基和氰基的取代基取代在任意位置；
R11和R21分别独立地为氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、叠氮基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、OC(O)Ra或ORa；所述C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基为未取代或选择性的被1～3个选自卤素、羟基、氨基、叠氮基和氰基的取代基取代在任意位置；
或者，R1和R2一起形成羰基；
或者，R11和R21一起形成羰基；
或者，R为-CH2-，R1为-O-，R与R1相互连接形成杂环烷基；
或者，R’为-CH2-，R11为-O-，R’与R11相互连接形成杂环烷基；
R3和R4分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R31和R41分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R5和R6分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R51和R61分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R7和R8分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R71和R81分别独立地为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
Y和Y1分别独立地为CRE或N；
U为CHRE’或NRD’；
U1为CH或N；
V、V1、V2和V3分别独立地为CRE”或N；
W为O或S；
W1、W2、W3和W4分别独立地为N或CRF’；
每个RA、RB、RC、RE、RE’、RE”、RF、RF’和RG分别独立地为H、卤素、-CN、-NO2、-N3、Rc、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRbRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRbC(O)Rc、-N(Rb)C(O)ORc、-N(Ra)C(O)NRbRc、-NRbS(O)2Rc、-NRbC(＝NH)Rc、-NRbC(＝NRc)NH2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2NRbRc或-NRaS(O)2NRbRc；
每个RD和RD’分别独立地为H或Rc；
每个Ra和Rb分别独立地为H、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环烷基C1-6烷基或杂环烷基C1-6烷基；
每个Rc独立地为H、取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基C1-6烷基、取代或未取代的C3-10环烷基C1-6烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基C1-6烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基C1-6烷基；所述C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、3-10元杂环烷基C1-6烷基或5-10元杂芳基C1-6烷基为未取代，或者选择性被一个或多个Rd取代在任意位置；
每个Rd独立地为卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CN、-N3、-SRe、-ORe、-C(O)Re、-NReRe’、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-10环烷基或取代或未取代的3-10元杂环烷基；所述C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基和卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置；
每个Re和Re’分别独立地为C2-6烯基、C2-6炔基、C1-10烷基、卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、环烷基C1-6烷基或杂环烷基C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的环状二核苷酸类似物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其特征在于，B1为以下任一结构：
和/或，B2为以下任一结构：


3.如权利要求1所述的环状二核苷酸类似物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，L2为CH2；
和/或，L2’为CH2；
和/或，X1为O；
和/或，X11为O；
和/或，X2为O；
和/或，X21为O；
和/或，L、L...

【专利技术属性】
技术研发人员：仝朝龙，秦平，刘凤涛，王景录，邓晓磊，郭洪利，陈大为，高大新，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31