一种3′,5′-环化腺苷酸盐的制备方法技术

一种3',5'‑环化腺苷酸盐的制备方法，包括以下步骤：3',5'‑环化腺苷酸与水配成3',5'‑环化腺苷酸混悬液，在搅拌的条件下加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，调节pH值；过滤，取清液，加入活性炭，搅拌；脱碳，除菌过滤，除去不溶物，得反应液；从反应液中析晶，收集析出的湿晶，干燥，粉碎，过筛，混合，即成。本发明专利技术方法操作简单，所得3’,5’‑环化腺苷酸盐产品，尤其是3’,5’‑环化腺苷酸钙、3’,5’‑环化腺苷酸钠，其金属离子含量适中，纯度高、收率高。

A preparation method of 3 \u2032, 5 \u2032 - cyclic adenylate

【技术实现步骤摘要】
一种3′,5′-环化腺苷酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种化学药品生产方法，具体涉及一种化学药品环化腺苷酸盐的制备方法。
技术介绍
3’,5’-环化腺苷酸钙、3’,5’-环化腺苷酸钠是两种重要的3’,5’-环化腺苷酸金属盐，其不仅含有3’,5’-环化腺苷酸，还含有二种重要的碱金属：钙、钠，具有多种生理功能，详细信息如下：中文名称：3′,5′-环化腺苷酸钙分子量：348.21分子式：C10H11N5O6P·1/2Ca结构式：表1.3’,5’-环化腺苷酸钙中钙元素含量的理论值元素名称数量分子量各元素的总量比例(％)C101212034.48H111113.16N5147020.11Ca0.540205.75O6169627.59P131318.91合计--348-中文名称：3′,5′-环化腺苷酸钠分子量：351.21分子式：C10H11N5O6P·Na结构式：表2.3’,5’-环化腺苷酸钠中钠元素含量的理论值元素名称数量分子量各元素的总量比例(％)C101212034.19H111113.13N5147019.94Na123236.55O6169627.35P131318.83合计--351-心脏的电生理和机械活动均受细胞内3’,5’-环化腺苷酸水平的影响，这一作用主要是通过改变细胞内钙离子浓度来实现的。当细胞内Ca2+浓度升高到微克分子水平以上时，反馈抑制腺苷环化酶，并活化环核苷酸磷酸二酯酶，开始分解3’,5’-环化腺苷酸。与此同时，通过Na+/Ca2+交换机制，及肌浆网膜活化的钙泵，使胞浆中Ca2+浓度下降。因此，3’,5’-环化腺苷酸的代谢过程，实质上也就是信号消长的动态过程。因此，3’,5’--环化腺苷酸钙不仅本身做为细胞第二信使，直接发挥药理作用，而且还通过另一种更为广泛的胞内信使Ca2+，活化并调节细胞内众多的生理功能。故在临床上应当重视3’,5’-环化腺苷酸钙中钙离子的含量。宋培英在2011年4月的《内蒙古中医药》的文章《浅谈合理补钙》中提到，钙过量还会引起机体一系列的不良反应，如：肾脏钙盐沉着还出现尿频，血尿，尿结石以及泌尿系统反复感染，甚至出现肾衰。刘为义等人在2006年第18卷第4期《海峡药学》的《氯化钠注射液不良反应的监查分析》一文中报道了儿童、老年与特异体质患者可因过量过速输入发生一过性钠离子过量导致的不良反应，而且作者还认为可能与配伍用的抗生素钠盐、培他啶氯化钠等药物钠盐累加更易发生上述反应。由于3’,5’-环化腺苷酸(英文简称cAMP)的成本较高，为使3’,5’-环化腺苷酸充分成盐，通常较为经济的作法是使强碱或强碱弱酸盐用量稍稍过量。但若过量部分的金属离子无法通过过滤的方式或加有机溶剂萃取或通过加酸回调反应液的pH值后，再加入有机溶剂萃取的方式除去，则金属离子的杂质盐与3’,5’-环化腺苷酸金属盐极有可能共沉淀。目前，虽然3’,5’-环化腺苷酸钙、3’,5’-环化腺苷酸钠的制备方法已有报道，但迄今为止，关于3’,5’-环化腺苷酸钙、3’,5’-环化腺苷酸钠中所含的钙、钠离子的含量限度问题，以及在制备过程中，如何进行有效的控制，尚无公开报道。霍婷等人在2015年第2期总第35卷《中国生化药物杂志》的《二丁酰3’,5’-环化腺苷酸钠的制备及其含量和相关物质的测定》一文中报道，采用3’,5’-环化腺苷酸中滴加氢氧化钠水溶液，用HCl溶液调pH值至7～8，用无水乙醇析出晶体的方法制备3’,5’-环化腺苷酸钠。CN106589031A公开了一种二丁酰3’,5’-环化腺苷酸钠的制备方法，该方法采用向3’,5’-环化腺苷酸中滴加氢氧化钠水溶液，用HCl溶液调pH值至7～12，优选为8，用无水乙醇析出晶体的方法制备3’,5’-环化腺苷酸钠。以上两种方法，为使3’,5’-环化腺苷酸充分成盐，加入了过量的NaOH，需要使用HCl溶液将反应溶液的pH值回调，反应液中会生成过量的NaCl。由于NaCl微溶于有机溶剂，故NaCl极有可能包埋于3’,5’-环化腺苷酸钠结晶内，与3’,5’-环化腺苷酸钠形成共沉淀现象，使3’,5’-环化腺苷酸钠中的钠离子超限。CN106336439B公开了一种二丁酰环磷酸腺苷钙的制备方法，该方法采用环磷酸腺苷与氢氧化钙按摩尔比为1:1～1.2加入水中，使用乙醇析出晶体的方法制备3’,5’-环化腺苷酸钙。但由于氢氧化钙微溶于水，并在乙醇中难溶，溶解于水中的饱和氢氧化钙会在乙醇中全部析出，与3’,5’-环化腺苷酸钙形成共沉淀，导致该方法制备的3’,5’-环化腺苷酸钙中Ca2+离子超限。CN102250179B公开了环磷腺苷盐的化合物实体及其用途，其中采用环磷腺苷与金属的氧化物或氢氧化物或其金属盐或有机碱按反应摩尔比反应的方法，制备环磷腺苷的盐的水合物。该方法按反应摩尔比确定反应物的用量，由于3’,5’-环化腺苷酸微溶于水，部分金属盐的溶解度也较低，易造成反应不完全，使得3’,5’-环化腺苷酸盐中的金属离子含量偏低，或产物纯度低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法。本专利技术方法操作简单，所得3’,5’-环化腺苷酸盐，尤其是3’,5’-环化腺苷酸钙、3’,5’-环化腺苷酸钠，其金属离子含量适中，产品纯度高、收率高。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案如下：一种3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法，包括以下步骤：(1)将3′,5′-环化腺苷酸与水配成3′,5′-环化腺苷酸混悬液，在搅拌的条件下加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，调节pH值；(2)过滤，取清液，加入活性炭，搅拌；(3)脱碳，除菌过滤，除去不溶物，得反应液；(4)从反应液中析晶，固液分离，收集析出的湿晶；(5)干燥，粉碎，过筛，混合，即成；步骤(1)和步骤(4)中，所述调节pH值和析晶、固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3',5'-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）将3',5'-环化腺苷酸与水配成3',5'-环化腺苷酸混悬液，在搅拌的条件下加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，调节pH值；/n（2）过滤，取清液，加入活性炭，搅拌；/n（3）脱碳，除菌过滤，除去不溶物，得反应液；/n（4）从反应液中析晶，固液分离，收集析出的湿晶；/n（5）干燥，粉碎，过筛，混合，即成；/n步骤（1）和步骤（4）中，所述调节pH值和析晶、固液分离采用如下方法：/n方法A/n调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为6.0~7.0，优选6.5~6.9；/n析晶、固液分离：采用蒸发溶剂、溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂；所述有机溶剂优选甲醇、四氢呋喃、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇、乙醚、石油醚中的一种或多种；醇类、酮类溶剂与醚类溶剂组合使用时，优选醇类、酮类溶剂的使用量占整个溶剂的使用量的1/5以上；醚类溶剂优选为与醇类、酮类酮溶剂组合使用；/n或方法B/n调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为7.0以上，优选7.1~7.5；/n析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇中的一种或多种；/n或方法C/n调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为7.0以上，优选7.1~7.5；/n析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选丙酮；/n或方法D/n调节pH值：加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，至pH值为7.1以上，加入酸液，调pH值为6.0~7.0，优选6.5~6.9；/n析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇中的一种或多种。/n...

【技术特征摘要】
1.一种3',5'-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将3',5'-环化腺苷酸与水配成3',5'-环化腺苷酸混悬液，在搅拌的条件下加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，调节pH值；
（2）过滤，取清液，加入活性炭，搅拌；
（3）脱碳，除菌过滤，除去不溶物，得反应液；
（4）从反应液中析晶，固液分离，收集析出的湿晶；
（5）干燥，粉碎，过筛，混合，即成；
步骤（1）和步骤（4）中，所述调节pH值和析晶、固液分离采用如下方法：
方法A
调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为6.0~7.0，优选6.5~6.9；
析晶、固液分离：采用蒸发溶剂、溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂；所述有机溶剂优选甲醇、四氢呋喃、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇、乙醚、石油醚中的一种或多种；醇类、酮类溶剂与醚类溶剂组合使用时，优选醇类、酮类溶剂的使用量占整个溶剂的使用量的1/5以上；醚类溶剂优选为与醇类、酮类酮溶剂组合使用；
或方法B
调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为7.0以上，优选7.1~7.5；
析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇中的一种或多种；
或方法C
调节pH值：加强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，直至pH值为7.0以上，优选7.1~7.5；
析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选丙酮；
或方法D
调节pH值：加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物，至pH值为7.1以上，加入酸液，调pH值为6.0~7.0，优选6.5~6.9；
析晶、固液分离：采用溶媒结晶或蒸发溶剂与溶媒结晶结合的方法；所述溶媒结晶采用有机溶剂，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、异丁醇中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述的3',5'-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述3',5'-环化腺苷酸的纯度为98.5%以上，优选99.5%以上；所述水的温度为10℃～100℃，优选40℃～60℃；所述3',5'-环化腺苷酸混悬液的质量百分浓度为5%～40%，优选10%~20%；所述强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物的纯度为98.0%以上，优选99.0%以上。


3.根据权利要求1或2所述的3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，方法D调节pH值使用的酸液为盐酸或硝酸；所述酸液的浓度，为1～6mol/L，优选2~3mol/L。


4.根据权利要求1~3之一所述的3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，加入强碱或强碱弱酸盐或金属氧化物或酸液调节pH值时，每次加入后先搅拌5min以上，优选10min~40min，更优选20min~30min，并测试pH值。


5.根据权利要求1~4之一所述的3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述活性炭的加入量为清液总量的0.1wt%～1wt%，优选为0.3wt%~0.5wt%；加入活性炭后搅拌的时间大于10min，优选20min~30min。


6.根据权利要求1~5之一所述的3’,5’-环化腺苷酸盐的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述除菌过滤采用孔径为0.22um～0.45um的过滤膜。


7.根据权利要求1~6之一所述的3’,5’-环化腺苷酸盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国全，许怡学，赵琛，
申请(专利权)人：湖南中启制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43