由液氨中的氨基锂促进的交叉克莱森缩合反应的方法技术

本发明专利技术提供了在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。还提供了原位制备用于交叉克莱森缩合反应的氨基锂的方法，其中将锂加入到液氨中，接着加入电子转移剂；还提供了使用原位制备的在液氨中的氨基锂、使用酯起始材料和β-羟基酯进行交叉克莱森缩合反应的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由液氨中的氨基锂促进的交叉克莱森缩合反应的方法专利
本专利技术涉及使用液氨中的氨基锂进行交叉克莱森缩合反应的方法。更具体而言，本专利技术涉及液氨中的氨基锂在包括TBA和HN或ECHB的交叉克莱森缩合反应中的用途。专利技术背景在本领域中通常已知交叉克莱森缩合反应为以下反应，其在强碱的存在下在两种酯之间或在一种酯与另一种羰基化合物之间发生，以由至少一种酯制备烯醇化物，从而制备β-酮酸酯或β-二酮。通过使乙酸叔丁酯(TBA)与(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(ECHB)或(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(HN)反应，交叉克莱森反应可以用于制备有用的产物，例如BHA或ATS-8。然而，如果在反应中使用的两种酯都是可烯醇化的，则交叉克莱森缩合反应可以导致总共四种不同的酮-酯产物。这将降低反应的合成实用性，因此对于其中仅一种酯底物包含可烯醇化的氢原子的反应，通常保留交叉克莱森缩合反应，因为在这种情况下仅可以形成四种酮-酯产物中的两种。强的受阻的非亲核的氨基锂，如二异丙基氨基锂(LDA)和六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)，通常用作碱以制备在交叉克莱森缩合反应中所需的烯醇化物。选择这些碱是因为它们为快速地使底物酯去质子化(在该情况下为TBA)以定量地形成烯醇锂的强碱(pKa26-36)。此外，受阻碱包括大的烷基或甲硅烷基-烷基，其被认为对于防止碱反应生成不需要的副产物(例如同素化酰胺)是重要的。例如，EP-A-0643689公开了利用强碱(如二叔丙基氨基锂)处理乙酸叔丁酯，从而制备用于交叉克莱森缩合反应的产物。此外，US6,340,767公开了通式(III)的氨基锂碱在交叉克莱森缩合反应中的用途，其中通式(III)的R基团为1至12个碳原子的烷基、6至12个碳原子的芳基、7至12个碳原子的芳烷基和/或甲硅烷基。然而，使用这些受阻的、非亲核的碱具有多种缺点。首先，它们通常是通过金属交换由相应的胺制备的。例如，LDA是在使用前通过使二异丙胺与高度自燃的烷基-锂碱(如正丁基锂或正己基锂)反应而制备的。LHMDS可以是在使用前通过使六甲基二硅氮烷与氨基锂在醚溶剂中于回流条件下制备的。正丁基锂或正己基锂的使用也需要潜在的不期望的溶剂，例如己烷。此外，正丁基锂产生气态丁烷作为副产物，其具有环境影响。此外，当所述反应被淬灭时，例如利用盐酸水溶液淬灭时，二异丙胺转化为其盐酸盐，以及六甲基二硅氮烷水解为六甲基二硅氧烷。这使得碱回收变得非常困难且成本高昂，以至于在常规实践中不回收碱。这导致更高的废物负担和处理成本。CharlesHauser在二十世纪五十年代和六十年代首先将氨基锂用作碱。在J.Am.Chem.Soc.1953,75,1068-1072中，Hauser描述了在液氨中的氨基锂用于制备TBA-烯醇锂，以及其在与多种酮和醛底物的羟醛缩合反应中的用途。在J.Org.Chem.1960,25,503-507中，Hauser将其原创工作拓宽至包括乙酸乙酯的烯醇锂与多种酮和醛底物的反应。US6,903,225公开了防止克莱森自缩合反应的难点，从而改善了交叉克莱森缩合反应中的更有用的产物的产率。US6,903,225中的步骤1包括使涵盖乙酸叔丁酯烯醇化物的结构与涵盖ECHB的结构反应。在更加受阻的碱的长列表中公开了氨基锂。然而，公开的优选的碱具有通式(X)，其与氨基锂相比更加受阻，并且所有的实例均使用二异丙基氨基锂。WO2011048425公开了氨基锂作为碱用于涵盖乙酸叔丁酯烯醇化物的结构与涵盖ECHB和HN的结构之间的交叉克莱森缩合反应，所述碱为包括更加受阻的碱的长列表的一部分。所描述的方法为反应时间小于5分钟的方法。然而，已经发现单独的氨基锂不能很好地用作这些现有技术文献中所公开的反应中的碱，可能是由于其低溶解度。这在WO2005/080265(EP1716078)的对比实施例A中得到证明，该实施例尝试在没有液氨的存在下于-40℃和20℃下使氨基锂与TBA反应。在两种情况下，没有观察到反应。WO2005/080265(EP1716078)公开将液氨中的氨基锂用于克莱森酯自缩合反应。然而，液氨中的氨基锂被认为不适用于交叉克莱森缩合反应中，特别是其中一种或多种酯包含羟基的克莱森缩合反应。在液氨中的氨基锂被认为是起初使醇基团去质子化以形成醇锂。这种醇盐的锂金属处于理想的位置以与相邻的酯基团配位，并且这种配位提高了酯对亲核置换的反应性。如果提高酯对亲核攻击的反应性，则预期存在的任何其它亲核试剂会与所需的烯醇化物的亲核置换相竞争，因此形成酰胺杂质。出于该原因，用于HN或ECHB和TBA之间的交叉克莱森缩合反应的大部分的现有方法使用受阻的非亲核的碱，如LHMDS和LDA。还特别避免将在液氨中的氨基锂用作用于进行与HN或ECHB的克莱森缩合反应的试剂体系(如上所述)，因为这些底物被认为与液氨或与氨基锂以不期望的方式反应。例如，ECHB为脂肪族烷基氯，已知此类化合物与液氨根据准一级动力学进行溶剂分解，并且典型的半衰期为10-12分钟(参见J.Org.Chem.Vol.76,No.5,2011)，如下所示。类似地，所述底物HN包含腈基团，所述腈基团具有反应性并使相邻的α-氢变成酸性且可烯醇化，如下所述。可烯醇化的氢原子因此，本专利技术涉及使用液氨中的氨基锂进行交叉克莱森缩合反应的新颖的方法，其克服了现有技术的克莱森缩合反应的缺点。专利技术详述如上所述，先前已知在交叉克莱森缩合反应中将氨基锂用作碱不会得到所需的产物。然而，本专利技术人惊奇地发现，使用液氨中的氨基锂得到了所需的产物，并且还克服了现有技术方法的缺点。氨基锂被分类为亲核的非受阻的氨基碱。这样，其完全不同于在本领域中使用的优选的碱。使用在液氨中的氨基锂以令人惊奇地高产率得到纯净的产物。没有观察到由不期望的反应产生的竞争性取代或酰胺形成的迹象。这可以通过比较由本专利技术的方法得到的摩尔产率与现有技术得到的摩尔产率来证明。例如，US6340767的实施例8公开了57％的最高产率，而WO2011/048425公开了72％的最高产率。与之相比，利用本专利技术的方法得到的最高产率为92％。这种改善的性能表明本专利技术的方法提高了所需的交叉克莱森反应对潜在的竞争性不期望副反应的选择性。通过使用在液氨中的氨基锂可以完全避免使用强的、受阻的、非亲核的碱。这因此克服了使用这些碱的缺点，如通过金属交换由相应的胺制备这些碱的问题以及碱回收的增加的难度和成本。此外，已经惊奇地发现氨基锂本身与更常规的碱(如LHMDS)相比更好地用于交叉克莱森缩合反应，因为形成更少的不期望的反应产物。因此，本专利技术的第一方面涉及液氨中的氨基锂用作碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。当用于交叉克莱森缩合反应的两种酯起始材料为可烯醇化的时，所述用途是特别有益的。在液氨中的氨基锂的用途被认为有助于使交叉克莱森自缩合反应产物最小化。不限于任何理论，认为在液氨中的氨基锂与β-羟基酯上的醇基团反应以形成醇锂。这种醇盐的锂金属与相邻的酯基团配位，并且这种配位抑制烯醇化(enolisation)。这表示β-羟基酯不会形成烯醇化物，因此防止了其中两种酯均为可烯醇化的交叉克莱森缩合反应中的四种可能反应中的两种。因本文档来自技高网...

【技术保护点】
在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β‑羟基酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.18 GB 1212777.51.在液氨中的氨基锂作为碱在交叉克莱森缩合反应中由至少一种酯起始材料制备烯醇化物的用途，其中至少一种酯起始材料为β-羟基酯。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述氨基锂是原位制备的。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述氨基锂由锂金属、液氨和电子转移剂制备，所述电子转移剂选自苯乙烯或异戊二烯。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中使用共溶剂，其中所述共溶剂选自叔丁基甲醚、THF或己烷。5.根据权利要求3所述的用途，其中使用共溶剂，其中所述共溶剂选自叔丁基甲醚、THF或己烷。6.根据权利要求1或2所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨。7.根据权利要求1或2所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨，并且随后将所述氨再压缩并再利用。8.根据权利要求3所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨。9.根据权利要求3所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨，并且随后将所述氨再压缩并再利用。10.根据权利要求4所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨。11.根据权利要求4所述的用途，其中在加热时能从产物中分离出氨，并且随后将所述氨再压缩并再利用。12.根据权利要求6所述的用途，其中利用无机酸水溶液、羧酸或酸性铵盐中的一种或多种来淬灭所述锂盐，其中：i)所述无机酸水溶液选自盐酸和硫酸；ii)所述羧酸为乙酸；iii)所述酸性铵盐选自氯化铵和硝酸铵。13.根据权利要求6所述的用途，其中可烯醇化的酯起始材料为乙酸叔丁酯；以及其中：...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林·利斯，李·大卫·普罗克特，
申请(专利权)人：巴克胡有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB