一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和用途。该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐。其中，R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。本发明专利技术具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物具有良好的抑制金黄色葡萄球菌和支原体活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物经支原体或多药耐药菌感染引起的感染性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
支原体是1898年Nocard等发现的一种类似细菌但不具有细胞壁的原核微生物，能在无生命的人工培养基上生长繁殖，直径50-300nm，能通过细菌滤器。其为目前发现的最小的最简单的原核生物。基因数量为480。支原体细胞中唯一可见的细胞器是核糖体。人致病支原体中，肺炎支原体引起肺炎，人型支原体、解脲支原体和生殖支原体主要引起泌尿生殖道感染；动物治病支原体在兽医临床常引起畜禽呼吸系统感染性疾病。由于其无细胞壁，青霉素、头孢菌素等作用于细菌细胞壁的抗生素对其无效，人医临床上大环内脂类抗菌药物如红霉素、罗红霉素和阿奇霉素是支原体感染治疗的首选药物，氟喹诺酮类和四环素类药物也用于肺炎支原体肺炎的治疗；兽医临床除上述药物外，截短侧耳素类药物如泰妙菌素、沃尼妙林也常用于支原体感染如支原体感染所致畜禽呼吸系统疾病的治疗。截短侧耳素(式1)是由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和PleurotusPasseckeraniusPilat产生的一种具有抗菌活性的三环二萜类化合物，通过与细菌核糖体作用发挥抗菌作用，不易与其它类型抗菌药产生交叉耐药性，自发现至今，研究人员通过对截短侧耳素进行结构改造，获得数以万计的截短侧耳素衍生物，其中不乏具有高效抗菌活性、低毒性的备选药物。截止目前，已上市的截短侧耳素类抗菌药共有三种，包括动物专用抗菌药沃尼妙林(Valnemulin)和泰妙菌素(Tiamulin)，及2007年获FDA批准上市的第一个人用截短侧耳素类抗菌药瑞他妙林(Retapamulin)。目前应用于临床的截短侧耳素类抗生素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌有效，对支原体属和螺旋体属作用强与大环内酯类，而对肠道菌属如大肠杆菌、沙门氏菌效力较低。因截短侧耳素类抗生素独特的抗菌机制，且该类药物不会与其他药物产生交叉耐药性，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。而且相比于其他类抗生素如青霉素类、头孢类、氨基糖苷类，基于同一个母核已有多达数十种药物成功开发，截短侧耳素类至今被成功开发的药物只有三种，我们有理由相信截短侧耳素类抗生素的开发潜力是巨大的。
技术实现思路
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物；本专利技术的另一目的在于提供上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法；本专利技术的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分；本专利技术的又一个目的在于提供上述具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物中的用途。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：其中，R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，优选为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，优选为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种，氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。更加优选的：所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；或R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；或R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；或R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为甲氢基，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基；上述优选方式也可以如表1所示：表1本专利技术代表性化合物1-12结构式所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。优选地，本专利技术的通式2和式3所示的化合物中部分具有代表性的化合物的可药用盐结构式如表2所示：表2部分化合物的可药用盐上述的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2-氨基乙巯醇在碱性条件下反应，获得如式3所示结构的中间体Ⅱ；(3)将中间体Ⅱ作为原料，与各取代苯甲酸反应，得到如式2所示结构的具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。步骤(2)所述活化是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将盐酸2-氨基乙巯醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，中间体Ⅰ与盐酸2-氨基乙巯醇摩尔比为1：1.1，盐酸2-氨基乙巯醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入取代苯甲酸，在缩合剂及碱的催化下，与中间体Ⅱ在0-70℃进行缩合反应1-36小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或吡啶；所述缩合剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑(CDI)、磺酰氯、Boc酸酐、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基－苯并三氮唑(HOBt)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、草酰氯或二氯亚砜；所述碱为吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。上述制备方法的合成路线如下，可以合成出中间体Ⅱ(式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有2‑氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：其中，R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：其中，R1为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；R2为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种；R3为氢原子、羟基、氨基、巯基、羟甲基、胺甲基、硝基、卤素、三卤代甲基、甲基、天然氨基酸酰氨基和碳原子数为1～6的烷氧基中的一种。2.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：R1为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；R2为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种；R3为氢、羟基、氨基、羟甲基、胺甲基、氟、三氟甲基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、脯氨酰氨基和缬氨酰氨基中的一种。3.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述R1为甲基，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为甲基，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲基；或R1为氟原子，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氟原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氟原子；或R1为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氯原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氯原子；或R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为甲氢基，R3为氢原子；或R1为氢原子，R2为氢原子，R3为甲氧基。4.根据权利要求1所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。5.根据权利要求1-4任一项所述的一种具有2-氨基乙巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤有志，黄允真，刘雅红，张昭圣，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44