一种依匹唑派的精制方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及是一种依匹唑派的精制方法。该方法包括如下步骤：将依匹唑派粗品与丙酮混合后升温至回流，搅拌至固体溶解，然后加入活性炭脱色，热过滤，滤液自然降温至室温，保温析晶，过滤后固体用冷丙酮洗涤，得到依匹唑派精品。本发明专利技术的依匹唑派的精制方法，其精制效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及是一种依匹唑派的精制方法。
技术介绍
依匹唑派英文名为brexpiprazole，别名OPC-34712，化学名7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，CAS为913611-97-9分子式为C25H27N3O2S相，对分子质量为433.57，原研公司为日本大冢制药株式会社，适应症为精神分裂症、抑郁症，目前FDA已批准其上市。依匹唑派的结构式为：。依匹唑派目前合成方法报道比较少，专利CN104254530中公开了一种依匹唑派的制备方法，具体为：（1）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成混合并搅拌甲醇(149L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氢氧化钾 (6.21kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流 下搅拌所得混合物七小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的 晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水 (149L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(30L)洗涤。收 集湿晶并装入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小 时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(15L)洗涤。分 离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。（2）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成将水(20L)、碳酸钾(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(3.12kg) 和乙醇(8L)混合，在50℃下搅拌。向混合物中加入由参考例1得到的7-(4- 氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下搅拌九小时。在常压下浓缩 溶剂(8L)后，在90℃下搅拌混合物一小时，之后冷却至9℃。离心析出的 晶体，随后用水(8L)和乙醇(6L)连续洗涤。分离的晶体在60℃下干燥， 得到粗制品。将粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反应器中混合，并向所述 反应器中加入乙酸(4.8L)。将混合物在回流下搅拌一小时，以溶解所述粗制品。在加入盐酸(1.29kg)后，将混合物冷却至10℃。将混合物再次加热， 回流一小时，并冷却至7℃。将析出的晶体离心分离并用乙醇(4.8L)洗涤。 分离的晶体在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧 基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.09kg)。将所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌 嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L) 在反应器中混合。将混合物在回流下搅拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌 嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的盐酸盐溶解。向其中加入活性炭(500g)和 水(5L)，在回流下进行30分钟活性炭处理。进行热过滤后，在回流下搅拌 滤液的同时，向反应器中流入包含有溶于水(1.5L)的氢氧化钠(511g)的 溶液。在回流下搅拌30分钟后，向其中加入水(10L)并将混合物冷却至大 约40℃。将析出的晶体离心分离并用水(125L)洗涤。分离的晶体在80℃ 下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮 (3.76kg)。 精制收率78%。现有技术中，采用以乙醇作溶剂，加入适量浓盐酸制备成盐酸盐，重结晶，然后再用氢氧化钠溶液调碱得到所需产品，此方法操作步骤繁琐，精制收率较低，且纯度不高，精制效果不明显，需要两次甚至多次精制，这样虽然提高了纯度，但却大大降低了收率。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种依匹唑派的精制方法。该方法反应效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种依匹唑派的精制方法，包括如下步骤：将依匹唑派粗品与丙酮混合后升温至回流，搅拌至固体溶解，然后加入活性炭脱色，热过滤，滤液自然降温至室温，保温析晶，过滤后固体用冷丙酮洗涤，得到依匹唑派精品。上述的依匹唑派的精制方法中，所述依匹唑派粗品与丙酮的用量比1：6-10，单位为g：ml。上述的依匹唑派的精制方法中，所述依匹唑派粗品与丙酮的用量比1：8，单位为g：ml。上述的依匹唑派的精制方法中，所述活性炭用量为依匹唑派粗品的10-30%。上述的依匹唑派的精制方法中，所述活性炭用量为依匹唑派粗品的20%。上述的依匹唑派的精制方法中，所述保温析晶时间1.5-2.5小时。上述的依匹唑派的精制方法中，所述保温析晶时间2小时。上述的依匹唑派的精制方法中，述反应溶剂为乙醇。将100g依匹唑派粗品和800ml丙酮混合，升温至回流，搅拌约15分钟固体溶解，然后加入20g活性炭，脱色30分钟，热过滤，滤液自然降温至室温，保温析晶2小时，过滤，冷丙酮100毫升洗涤，得到90g精制品，收率88%，纯度99.5%。有益效果：（1）本专利技术的依匹唑派的精制方法，使用丙酮加热溶解，在回流状态下下，8倍丙酮即可溶解，溶剂使用量少；然后降温析晶，所得碱基纯度较高，且不需要经过成盐，再调碱，有良好的精制效果，产品一次精制纯度可以达到99.0%以上，且收率高达85%以上。（2）本专利技术的依匹唑派的精制方法，其精制效果好、产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。实施例1依匹唑派粗品的制备 参照专利CN104254530制备（1）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成混合并搅拌甲醇(14.9L)、7-羟基-1H-喹啉-2-酮(1.487kg)和氢氧化钾 (0.621kg)。溶解后，进一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(4.746kg)，并在回流 下搅拌所得混合物7小时。然后，将混合物在10℃搅拌一小时。将析出的 晶体离心并用甲醇(1.5L)洗涤。收集湿晶体并装入罐中。向其中加入水 (14.9L)，然后在室温下搅拌。离心分离后，所得固体用水(3L)洗涤。收集湿晶并装入罐中。加入甲醇(7.4L)之后，所述混合物在回流下搅拌一小时，冷却至10℃，之后搅拌。将析出的晶体离心并用甲醇(1.5L)洗涤。分 离的晶体在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(1.506kg)。（2）依匹唑派粗品的合成将水(2L)、碳酸钾(0.184kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(0.312kg) 和乙醇 (0.8L)混合，在50℃下搅拌。向混合物中加入由参考例1得到的7-(4- 氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(0.280kg)，并在回流下搅拌九小时。在常压下浓缩 溶剂(0.8L)后，在90℃下搅拌混合物一小时，之后冷却至9℃。离心析出的 晶体，随后用水(0.8L)和乙醇(0.6L)连续洗涤。分离的晶体在60℃下干燥， 得到0.48kg依匹唑派粗制品。经检测纯度90.5%。实施例2 依匹唑派粗品的精制将100g依匹唑派粗品和800ml丙酮混合，升温至回流，搅拌约15分钟固体溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依匹唑派的精制方法，包括如下步骤：将依匹唑派粗品与丙酮混合后升温至回流，搅拌至固体溶解，然后加入活性炭脱色，热过滤，滤液自然降温至室温，保温析晶，过滤后固体用冷丙酮洗涤，得到依匹唑派精品。

【技术特征摘要】
1.一种依匹唑派的精制方法，包括如下步骤：将依匹唑派粗品与丙酮混合后升温至回流，搅拌至固体溶解，然后加入活性炭脱色，热过滤，滤液自然降温至室温，保温析晶，过滤后固体用冷丙酮洗涤，得到依匹唑派精品。2.根据权利要求1所述的依匹唑派的精制方法，其特征在于，所述依匹唑派粗品与丙酮的用量比1：6-10，单位为g：ml。3.根据权利要求2所述的依匹唑派的精制方法，其特征在于，所述依匹唑派粗品与丙酮的用量比1：8，单位为g：ml。4.根据权利要求1所述的依匹唑派的精制方法，其特征在于，所述活性炭用量为依匹唑派粗品的10-30%。5.根据权利要求1所述的依匹唑派的精制方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：马居良，郭明，刘怀振，
申请(专利权)人：山东川成医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37