【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域。具体而言,本专利技术涉及一类通式(I)所示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其制备方法,药物组合物及其在制备中枢神经系统疾病药物中的应用。
技术介绍
精神病主要是一组以表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病,临床表现为精神活动异常,具体表现为感知觉、思维、注意、记忆、情感、行为和意志智能以及意识等方面不同程度的障碍。由于中枢神经系统的复杂性,现有抗精神病药物仍有各自局限。例如,临床上治疗重度抑郁症(MDD)、焦虑的药物起效慢,药效差;现有抗精神分裂症药物仍不能很好地改善阴性症状及认知功能损伤,或者有锥体外系反应(EPS)、代谢紊乱等副作用。因此,仍有必要寻找具有疗效好、副作用低、治疗谱宽的新型抗精神病药。多巴胺系统调控运动、情感、奖赏、认知等生理过程,5-羟色胺(5-HT)也参与多种生理功能的调节,如体温调节、情绪活动、痛觉、睡眠-觉醒等。因此,现有中枢神经系统领域药物多数与多巴胺、5-HT等中枢神经系统递质的调节有关。D2拮抗剂是经典的抗精神病药物,也应用于失眠的治疗;5-HT2A受体拮抗作用减少了EPS,具有改善阴性症状、改善认知缺损、改善抑郁症状、改善焦虑和改善失眠的作用(European Journal of Pharmacology,2000,407:39-46)。然而,单纯的D2拮抗剂或D2拮抗/5-HT2A拮抗剂仍有不同程度的副作用。5-HT1A受体激动剂在治疗重度抑郁症、焦虑、抑郁,改善精神分裂症患者的阴性症状及认知功能等方面表现出良好的临床应用前景(CNS Drugs,2013Sep,2 ...
【技术保护点】
一种由通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:其中:表示单键或双键;E为CH,N或C;当E为CH或N时,与E相连的表示单键;当E为C时,与E相连的表示双键;R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、氧代(=O)、硫代(=S)、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫基、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、硝基、氨基、被C1~C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1~C6烷基、羟基C1~C6烷基、氰基C1~C6烷基、C1~C6烷酰基、卤代C1~C6烷酰基、磺酸基(‑SO2OH)、磺酰氨基(‑SO2NH2)、氨基甲酰基(‑CONH2)、被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基甲酰基、C1~C6烷酰基氨基、C1~C6烷磺酰基、卤代C1~C6烷磺酰基、被C1~C6烷基取代的氨基C1~C6烷基、氨基甲酰基C1~C6烷基或被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基C1~C6烷基;R2为氢或者为1至3个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫基、C1~C6烷基、 ...
【技术特征摘要】
1.一种由通式(I)表示的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:其中:表示单键或双键;E为CH,N或C;当E为CH或N时,与E相连的表示单键;当E为C时,与E相连的表示双键;R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、氧代(=O)、硫代(=S)、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫基、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、硝基、氨基、被C1~C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1~C6烷基、羟基C1~C6烷基、氰基C1~C6烷基、C1~C6烷酰基、卤代C1~C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基甲酰基、C1~C6烷酰基氨基、C1~C6烷磺酰基、卤代C1~C6烷磺酰基、被C1~C6烷基取代的氨基C1~C6烷基、氨基甲酰基C1~C6烷基或被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基C1~C6烷基;R2为氢或者为1至3个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫基、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、硝基、氨基、被C1~C6烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1~C6烷基、羟基C1~C6烷基、氰基C1~C6烷基、C1~C6烷酰基、卤代C1~C6烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1~C6烷基、C1~C6烷磺酰基、卤代C1~C6烷磺酰基、被C1~C6烷基取代的氨基C1~C6烷基、氨基甲酰基C1~C6烷基或被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基C1~C6烷基;且当R1、R2同时为氢时,排除以下情况:E为N且表示双键;R3为氢或1至4个各自独立地选自羟基或C1~C6烷基的取代基;A为C2~C6亚烷基;G环为环烷基、芳基、单环杂环基或双环杂环基,所述芳基为苯基、萘基、四氢萘基或二氢茚基,所述双环杂环基为苯并单环杂环基、环烃基并单环杂环基或单环杂环基并单环杂环基,其中所述单环杂环基含有至少一个选自N、S和O的杂原子;G环非必须地被一个或多个相同或不同取代基取代,所述取代基为卤素、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1~C6烷基取代的氨基、叠氮基、C1~C6烷酰基、卤代C1~C6烷酰基、C2~C6链烯基、C2~C6炔基、羧基C1~C6烷基、氰基C1~C6烷基、C2~C6链烯氧基、C2~C6炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1~C6烷基、氧代(=O)、硫代(=S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1~C6烷硫基、C1~C6烷磺酰基、卤代C1~C6烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1~C6烷基、被C1~C6烷基取代的氨基C1~C6烷基、氨基甲酰基C1~C6烷基、被C1~C6烷基取代的氨基甲酰基C1~C6烷基、C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1~C6烷基、C3-C10环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1~C6烷氧基、呋喃基C1~C6烷基、呋喃基C1~C6烷氧基、噻吩基C1~C6烷基、噻吩基C1~C6烷氧基、吡咯基C1~C6烷基、吡咯基C1~C6烷氧基、吡咯烷基C1~C6烷基、吡咯烷基C1~C6烷氧基、吡唑基C1~C6烷基、吡唑基C1~C6烷氧基、三唑基C1~C6烷基、三唑基C1~C6烷氧基、噻唑基C1~C6烷基、噻唑基C1~C6烷氧基、异噻唑基C1~C6烷基、异噻唑基C1~C6烷氧基、噁唑基C1~C6烷基、噁唑基C1~C6烷氧基、异噁唑基C1~C6烷基、异噁唑基C1~C6烷氧基、吡嗪基C1~C6烷基、吡嗪基C1~C6烷氧基、哒嗪基C1~C6烷基、哒嗪基C1~C6烷氧基、吡啶基C1~C6烷基、吡啶基C1~C6烷氧基、嘧啶基C1~C6烷基、嘧啶基C1~C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1~C6烷基、苯基C1~C6烷氧基或苯基C1~C6烷酰基;上述C3-C10环烃基、C3-C10环烃基C1~C6烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、C3-C10环烃基C1~C6烷氧基、呋喃基C1~C6烷基、呋喃基C1~C6烷氧基、噻吩基C1~C6烷基、噻吩基C1~C6烷氧基、吡咯基C1~C6烷基、吡咯基C1~C6烷氧基、吡咯烷基C1~C6烷基、吡咯烷基C1~C6烷氧基、吡唑基C1~C6烷基、吡唑基C1~C6烷氧基、三唑基C1~C6烷基、三唑基C1~C6烷氧基、噻唑基C1~C6烷基、噻唑基C1~C6烷氧基、异噻唑基C1~C6烷基、异噻唑基C1~C6烷氧基、噁唑基C1~C6烷基、噁唑基C1~C6烷氧基、异噁唑基C1~C6烷基、异噁唑基C1~C6烷氧基、吡嗪基C1~C6烷基、吡嗪基C1~C6烷氧基、哒嗪基C1~C6烷基、哒嗪基C1~C6烷氧基、吡啶基C1~C6烷基、吡啶基C1~C6烷氧基、嘧啶基C1~C6烷基、嘧啶基C1~C6烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1~C6烷基、苯基C1~C6烷氧基和苯基C1~C6烷酰基非必须地被一个或多个选自如下基团的取代基所取代:卤素、
\tC1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、C1~C6烷酰基、卤代C1~C6烷酰基、氨基甲酰基或羧基;条件是不包括以下化合物:7-(4-(4-(7-羟基苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。2.根据权利要求1所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,G环为3~8元环烷基、芳基、3~10元单环杂环基、苯并[3~10元单环杂环基]、[C3-C10环烃基]并[3~10元单环杂环基]和[3~10元单环杂环基]并[3~10元单环杂环基]。3.根据权利要求2所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,G环为3~6元环烷基、芳基、5~7元单环杂环基、苯并[5~7元单环杂环基]、[C5-C7环烃基]并[5~7元单环杂环基]或[5~7元单环杂环基]并[5~7元单环杂环基]。4.根据权利要求3所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,G环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、二氢吡唑基、吡唑烷基、三唑基、二氢三唑基、三唑烷基、噻唑基、二氢噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、二氢异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、二氢噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、二氢异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡嗪基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、5.根据权利要求1-4中任意一项所述的杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,R1为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、氧代(=O)、硫代(=S)、C1~C4烷氧基、卤代C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C4烷基、卤代C1~C4烷基、硝基、氨基、被C1~C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、氨基C1~C4烷基、羟基C1~C4烷基、氰基C1~C4烷基、C1~C4烷酰基、卤代C1~C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1~C4烷基、C1~C4烷氧基甲酰基、C1~C4烷酰基氨基、C1~C4烷磺酰基、卤代C1~C4烷磺酰基、被C1~C4烷基取代的氨基C1~C4烷基、氨基甲酰基C1~C4烷基或被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基C1~C4烷基;R2为氢或为1至3个各自独立地选自如下的基团:卤素、羟基、巯基、C1~C4烷氧基、卤代C1~C4烷氧基、C1~C4烷硫基、C1~C4烷基、卤代C1~C4烷基、硝基、氨基、被C1~C4烷基取代的氨基、氰基、羧基、醛基、羟基C1~C4烷基、氰基C1~C4烷基、C1~C4烷酰基、卤代C1~C4烷酰基、磺酸基(-SO2OH)、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1~C4烷基、C1~C4烷磺酰基、卤代C1~C4烷磺酰基、氨基C1~C4烷基、被C1~C4烷基取代的氨基C1~C4烷基、氨基甲酰基C1~C4烷基或被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基C1~C4烷基;且当R1、R2同时为氢时,排除以下情况:E为N且表示双键;R3为氢或1至4个各自独立地选自如下的基团:羟基或C1~C4烷基的取代基;G环非必须地被一个或多个相同或不同取代基取代;所述G环上的取代基为卤素、C1~C4烷基、卤代C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤代C1~C4烷氧基、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、被C1~C4烷基取代的氨基、叠氮基、C1~C4烷酰基、卤代C1~C4烷酰基、C2~C4链烯基、C2~C4炔基、羧基C1~C4烷基、氰基C1~C4烷基、C2~C4链烯氧基、C2~C4炔氧基、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基C1~C4烷基、氧代(=O)、硫代(=S)、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1~C4烷硫基、C1~C4烷磺酰基、卤代C1~C4烷磺酰基、磺酸基(-SO2OH)、醛基、氨基C1~C4烷基、被C1~C4烷基取代的氨基C1~C4烷基、氨基甲酰基C1~C4烷基、被C1~C4烷基取代的氨基甲酰基C1~C4烷基、C3-C7环烃基、C3-C7环烃基C1~C4烷基、C3-C7环烃基氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、三唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吡喃基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、
\t嘧啶基、咪唑基、C3-C7环烃基C1~C4烷氧基、呋喃基C1~C4烷基、呋喃基C1~C4烷氧基、噻吩基C1~C4烷基、噻吩基C1~C4烷氧基、吡咯基C1~C4烷基、吡咯基C1~C4烷氧基、吡咯烷基C1~C4烷基、吡咯烷基C1~C4烷氧基、吡唑基C1~C4烷基、吡唑基C1~C4烷氧基、三唑基C1~C4烷基、三唑基C1~C4烷氧基、噻唑基C1~C4烷基、噻唑基C1~C4烷氧基、异噻唑基C1~C4烷基、异噻唑基C1~C4烷氧基、噁唑基C1~C4烷基、噁唑基C1~C4烷氧基、异噁唑基C1~C4烷基、异噁唑基C1~C4烷氧基、吡嗪基C1~C4烷基、吡嗪基C1~4烷氧基、哒嗪基C1~C4烷基、哒嗪基C1~C4烷氧基、吡啶基C1~C4烷基、吡啶基C1~C4烷氧基、嘧啶基C1~C4烷基、嘧啶基C1~C4烷氧基、苯基、苯氧基、苯磺酰基、苯基C1~C4烷基、苯基C1~C4烷氧基或苯基C1~C4烷酰基;上...
【专利技术属性】
技术研发人员:田广辉,柳永建,尹敬敬,
申请(专利权)人:苏州旺山旺水生物医药有限公司,山东特珐曼药业有限公司,上海特化医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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