一种依匹哌唑的制备方法技术

本发明专利技术属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种依匹哌唑的制备方法，本方法通过五步法制备结晶性依匹哌唑。本方法具有合成收率较高、操作简单、易于纯化、终产品稳定的优点。另外，本发明专利技术有效避免了使用金属催化剂，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度，进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物合成
，具体涉及一种依匹哌唑的制备方法。
技术介绍
依匹哌唑(Brexpiprazole)，化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，结构式如下所示：临床试验适应症为精神分裂、重度抑郁症、注意缺陷运动障碍、创伤后应激障碍、躁动性痴呆。精神分裂症(英语：Schizophrenia，台湾于2014年改译为思觉失调症)是一种严重精神疾病，症状为思考方式及情绪出现崩溃。常见病症包括幻觉、妄想及胡言乱语，严重者会有自毁及伤人的倾向，并出现社会或职业功能退化。患者通常于青壮年显现初期病症，其中约1.5％的患者终身为此病所苦。抑郁症由患者个体内遗传系统(基因)存在异常引起的，以持久自发性情绪低落为主的一系列抑郁症状。表现为社交能力障碍、不合群、离群、情绪低落、躯体不适、食欲不振等特点。严重可伴有自杀。患者的智力意识清楚而正常。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。发病机制精神分裂：1、遗传因素群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，其遗传度为60％～80％。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素；2、神经生化病理的研究(1)多巴胺功能亢进假说(2)谷氨酸生化假说(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说；3、环境中的生物学和社会心理因素；4、神经发育研究多年来对精神分裂症有着这样的假设，即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。抑郁症：1、患者个体内的遗传系统(基因)存在异常；2、据资料和相关课题发现，患者个体内染色体上的遗传基因片段存在异常、是抑郁症患者主要发病因素之一。本病有一定遗传倾向，一般都有精神病家族史。治病机理精神分裂症：典型抗精神病药物主要作用于中枢多巴胺D2受体的药物，具有受体阻断作用。其他药理作用包括对α1和α2肾上腺素受体、毒蕈碱M1受体、组胺H1受体等的阻断作用。药物对幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张症候群等症状治疗有效。代表药物有氯丙嗪、氟哌啶醇等。非典型抗精神病药这些药物具有多巴胺D2/5-羟色胺(5-HT2)受体阻断作用，且对中脑边缘系统脑区具有选择性作用。治疗中除对患者精神病的阳性症状与第一代药物等效外，并对阴性症状、冲动兴奋、情感症状和认知功能损害等多维症状也有疗效。代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。目前认为，几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D2受体)而具有抗精神病作用。几个主要受体的阻断作用特点分述如下：(1)多巴胺受体阻断：主要阻断D2；(2)5-羟色胺受体阻断作用：主要是阻断5-HT2A；(3)肾上腺素能受体阻断作用：主要是a1受体；(4)胆碱能受体阻断作用：主要阻断M1受体；(5)组胺受体阻断作用：主要是阻断H1受体。抗精神病药物的药理作用广泛，除了上述阻断作用以外，还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。抑郁症：药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(代表药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(代表药物文拉法辛和度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5羟色胺能抗抑郁药(代表药物米氮平)等。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。目前依匹哌唑的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：(1)PCT专利WO2013015456、WO2006/112464A1中制备依匹哌唑的方法如下：化合物1与化合物2在碱性条件下制得化合物3，化合物4与化合物5在钯催化的条件下得到化合物6，后化合物3与化合物6在碱性条件下制得化合物A(依匹哌唑)，该路线起始物料化合物4价格较贵，不利于放大生产用，在制备化合物6时，由于用到钯催化的反应，该反应条件较为苛刻(要无氧反应)，副反应较多(主要是交叉偶联的产物，如下式所示，杂质1和杂质2，其次还有用到的膦试剂的配体所产生的一些杂质)，导致收率不高，后处理较繁琐，其次改步反应用到钯催化的方法，成本较高。(2)专利CN103717587中将该路线进行了修改，将制备化合物6的反应物由化合物5哌嗪改为单保护的哌嗪(R为保护基团，如Boc等)，这样在反应中副反应相应的减少了，但是该路线才成本仍然较高，不利于工业化制备依匹哌唑。
技术实现思路
本专利技术主要提供了一种依匹哌唑的制备方法，整个合成步骤操作简单，易于纯化，收率较高。其技术方案如下：一种依匹哌唑的制备方法，依匹哌唑的结构式如下式(A)所示，其合成路线包括以下步骤：(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合物；(2)式(D)所示化合物与式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物；(3)式(F)所示化合物脱羧基得式(G)所示化合物；(4)式(H)所示化合物与式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合物；(5)式(J)所示化合物与式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物；优选的，所得式(A)所示化合物为结晶性依匹哌唑，式(E)所示化合物中R选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基中的任一种，式(I)所示化合物中X1为溴原子或碘原子。优选的，步骤(1)中的反应在碱性条件下进行，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化锂中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DBN(二环[5.4.0]-1,8-二氮-7-壬烯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)中的一种或多种。优选的，步骤(1)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。优选的，步骤(2)中的反应在碱性条件下进行，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、三乙胺，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，吡啶，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。优选的，步骤(2)中反应温度为105-110℃，式(E)所示化合物为巯基乙酸，巯基乙酸的物质的量为式(D)所示化合物的物质的量的1.0-1.2倍；反应溶剂的体积量为式(D)所示化合物重量的4-5倍；反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N二甲基甲酰胺和N,N二甲基乙酰胺中的一种或多种。优选的，步骤(3)中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种；式(F)所示化合物在铜盐类脱羧基试剂存在条件下脱羧基，所述托羧基试剂选自铜、氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：依匹哌唑的结构式如下式(A)所示，其合成路线包括以下步骤：(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合物；(2)式(D)所示化合物与式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物；(3)式(F)所示化合物脱羧基得式(G)所示化合物；(4)式(H)所示化合物与式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合物；(5)式(J)所示化合物与式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物；所得式(A)所示化合物为结晶性依匹哌唑，式(E)所示化合物中R选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基中的任一种，式(I)所示化合物中X1为溴原子或碘原子。

【技术特征摘要】
1.一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：依匹哌唑的结构式如下式(A)
所示，其合成路线包括以下步骤：
(1)将式(B)所示化合物与式(C)所示化合物化合得式(D)所示化合
物；
(2)式(D)所示化合物与式(E)所示化合物化合得式(F)所示化合物；
(3)式(F)所示化合物脱羧基得式(G)所示化合物；
(4)式(H)所示化合物与式(I)所示化合物化合得到式(J)所示化合
物；
(5)式(J)所示化合物与式(G)所示化合物化合得式(A)所示化合物；
所得式(A)所示化合物为结晶性依匹哌唑，式(E)所示化合物中R选自
H、甲基、乙基、丙基和异丙基中的任一种，式(I)所示化合物中X1为溴原子
或碘原子。
2.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)
中的反应在碱性条件下进行，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧
化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化锂中的一种或多种，所述有机碱选
自三乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺和DIPEA
中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)
中反应溶剂选自二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮和N,N二甲基甲酰胺中的一种或
多种。
4.根据权利要求1所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于：步骤(2)
中的反应在碱性条件下进行，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧
化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多
种，所述有机碱选自三乙胺、三乙胺，DBU，DMAP，吡啶，N-甲基吗啉，四
甲基乙二胺和DIPEA中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的依匹哌唑的制备方法，其特征在于：步骤(2)
中反应温度为105-110℃，式(E)所示化合物为巯基乙酸，巯基乙酸的物质的
量为式(D)所示化合物的物质的量...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雪根，何凌云，余洋，金皓杰，郭莉芹，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32