一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法技术

本发明专利技术为一种用于制备瑞美吉泮中间体的方法，包括一种催化剂及的制备方法，用于手性不对称还原制备瑞美吉泮中间体，避免使用克服传统贵重金属催化剂，降低了制备成本，可以用于工业化生产；其中在不对称还原氨化制备瑞美吉泮另一中间体，使用了Fe

【技术实现步骤摘要】
一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法，包括一步不对称还原法和不对称还原氨化法。

技术介绍

[0002]瑞美吉泮Rimegepant是由BiohavenPharmaceutica开发的一款口服的CGRP受体拮抗剂，有望通过这一近期热门的通路来治疗偏头痛。研究表明在治疗的8个小时内，患者的头痛症状有所改善。III临床试验的顶线结果表明单次口服剂量的rimegepan有为偏头痛的快速有效疗法。无需重复服药，它就能解决头疼和其他扰人的症状。
[0003]偏头痛是医疗实践中最常见的神经系统疾病之一，影响了近16％的美国人口。美国偏头痛患者每年的直接医疗保健费用估计为每人22,364美元，总间接费用估计超过190亿美元。这种全面的社会经济影响值得进一步努力，以拓宽对偏头痛病理生理学的理解并支持新疗法的开发。与2019年10月上市的礼来的5HT1F受体激动剂Lasmiditan(Reyvow)和2019年12月批准上市同靶点的艾伯维Ubrelvy(Ubrogepant)相比，接近50％的医生更倾向于推荐使用Biohaven的Nurtec(瑞美吉泮Rimegepant)。
[0004]在瑞美吉泮的原料的合成工艺中，中间体式3化合物和式8化合物是关键中间体，该药物分子中的两个手性中心的构型主要在这两步形成，在原研厂家公布专利中(WO2009126530)，式3化合物的合成方法主要有两种，一种为还原酶催化法，即用到还原酶的方法将式1化合物在酶的条件下不对称还原为式2化合物后上保护得到式3化合物，或者使用金属铹最为催化剂采用不对称氢化的方法进行制备。
[0005]其中采用酶法是目前较为流行的进行不对称还原的方式之一，但也存在问题，酶的获取较为困难，酶的活性、催化能力保存困难，大部分酶催化反应酶的应用都是一次性的，重复利用较为困难，造成成本较高；采用铑做为催化剂进行不对称氢化，催化剂制备难度大，需要的氢化、安全性低，处理繁琐，且铑属于贵重金属，价格昂贵，不应该大规模制备，进行工业化生产。

技术实现思路

[0006]为克服以上路线存在的不足之处，本专利技术开发了铁催化剂，对上述两个关键中间体进行不对称合成，在式3化合物的制备中，采用新开发的铁催化剂(制备过程如图四)，可以很好的催化该反应，测定的式3化合物的光学纯度(ee值)，其次采用Fe
2+
/EDTA作为还原氨化的试剂，且铁催化剂的制备成本较低，可以更好的进行工业化生产。
[0007]本专利技术的技术方案是一种瑞美吉泮中间体及一种铁催化剂的制备方法，具体步骤如下：
[0008]铁催化剂式13化合物的制备包括以下步骤：
[0009](1)L
‑
缬氨醇在甲酸条件下加热至90
‑
100℃，制备出式10化合物；
[0010](2)式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备出式12化合物；
[0011](3)式12化合物在四水合氯化亚铁的条件条件下，制备出铁催化剂式13化合物；
[0012]采用铁催化剂制备式3化合物及式8化合物的制备工艺，包括以下步骤：
[0013](1)式1化合物，在铁催化剂式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为化合；
[0014](2)式2化合物后在碱性条件下，与三异丙基氯硅烷反应，将羟基保护起来制备出式3化合物；
[0015](3)式3化合物在醋酸钯条件下与式4化合物反应制备出式5化合物；
[0016](4)式5化合物在Fe
2+
/EDTA、右旋樟脑磺酸、氨水和氢气的作用进行不对称的还原氨化作用，制备出式7化合物的磺酸盐；
[0017](5)式7化合物在氨水条件下进行解离制备出式8化合物。
[0018]在一优选例中，本专利技术提供了一种铁催化剂，其特征在于，所述铁催化剂包含式13化合物，所述式13化合物为:
[0019][0020]在一优选例中，本专利技术另外提供了一种式13化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
[0021]1a)使L
‑
缬氨醇在甲酸条件下加热至90
‑
100℃，制备式10化合物，所述式10化合物为:
[0022][0022][0024]1b)使式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备式12化合物，所述式12化合物为:
[0025][0026]1c)使式12化合物在四水合氯化亚铁的条件下，制备式13化合物。
[0027]在另一优选例中，步骤1a)中，L
‑
缬氨醇和醋酸投料比例質量比为1:2
‑
1:8，加热温度为加热至70
‑
100℃。
[0028]在另一优选例中，步骤1b)中，所述的碱包括正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为
‑
60℃
‑‑
80℃；苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1
‑
1.2。
[0029]在另一优选例中，步骤1c)中，所述的与式12化合物反应的亚铁化合物包括四水合氯化亚铁、七水合硫酸亚铁、硝酸亚铁、磷酸亚铁，苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1
‑
1.2。
[0030]在一优选例中，本發明另外提供了一种式3化合物和式8化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
[0031]2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为式2，所述式1化合物为:
[0032][0032][0034]所述式2化合物为:
[0035][0036]2b)使式2后在碱性条件下，与三异丙基氯硅烷反应，制备式3化合物，所述式3化合物为:
[0037][0038]2c)使式3化合物在醋酸钯条件下与式4化合物反应制备出式5化合物，所述式4化合物为:
[0039][0040]所述式5化合物为:
[0041][0042]2d)使式5化合物在Fe
2+
/EDTA、右旋樟脑磺酸、碱和氢气条件下作用，制备式7化合物的磺酸盐，所述式7化合物为:
[0043][0043][0045]2e)使式7化合物在碱下进行解离制备出式8化合物，所述式8化合物为:
[0046][0047]在另一优选例中，步骤2a)和2b)中，式13化合物与化合物1的摩尔百分浓度量比为1％mol
‑
5％mol；叔丁醇钾与化合物1的摩尔量比为：1:0.1
‑
1:1；手性还原后上三异丙基硅基保护基的试剂包括三异丙基氯硅烷、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯。
[0048]在另一优选例中，步骤2c)中，用于手性成盐的试剂包括右旋樟脑磺酸、L
‑
酒石酸、D
‑
苹果酸或L
‑
扁桃酸。
[0049]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铁催化剂，其特征在于，所述铁催化剂包含式13化合物，所述式13化合物为:2.一种式13化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1a)使L
‑
缬氨醇在甲酸条件下加热至90
‑
100℃，制备式10化合物，所述式10化合物为:1b)使式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备式12化合物，所述式12化合物为:1c)使式12化合物在四水合氯化亚铁的条件下，制备式13化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1a)中，L
‑
缬氨醇和甲酸投料比例(质量与体积比)比为1:2
‑
1:8，加热温度为加热至70
‑
100℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1b)中，所述的碱包括正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为
‑
60℃
‑‑
80℃；苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1
‑
1.2。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1c)中，所述的与式12化合物反应的亚铁化合物包括四水合氯化亚铁、七水合硫酸亚铁、硝酸亚铁、磷酸亚铁，苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1
‑
1.2。6.一种式3化合物和式8化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为式2，所述式1化合物为:
所述式2化合物为:2b)使...

【专利技术属性】
技术研发人员：何凌云，陈彬辉，余洋，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：