布瑞哌唑类似物的制备方法技术

本发明专利技术涉及布瑞哌唑类似物的制备方法。所述制备方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、不对人体健康与环境产生危害、生产成本低、收率高、纯度好，适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

专利技术属于药物化学领域，具体涉及布瑞哌唑类似物的制备方法。
技术介绍
布瑞哌唑(Brexpiprazole，代号：OPC-34712)是大塚制药株式会社研发的新一代抗精神病候选药物，其作用于多个受体，是多巴胺D2受体部分激动剂(改善阳性和阴性症状，认知障碍及抑郁症状)，5-HT2A受体拮抗剂(改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症的症状，失眠)，α1肾上腺素受体拮抗剂(改善精神分裂症阳性症状)，5-羟色胺摄取/再摄取抑制剂(改善抑郁症状)；同时，又是5-HT1A部分激动剂(抗焦虑和抗抑郁活性)和5-HT7拮抗剂(体温，昼夜节律，学习和记忆，睡眠)。目前，在美国和欧洲进行作为辅助治疗重度抑郁症(MDD)的III期临床试验；在美国，欧洲和日本进行治疗精神分裂症的III期临床试验，同时，还在美国进行成人多动症的II期临床试验。1-取代-4-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(式V)是布瑞哌唑的重要中间体，式V化合物经1～2步反应可得到布瑞哌唑或其关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪(见反应式1)。反应式1：大塚制药株式会社在PCT申请WO2006112464A1中公开了布瑞哌唑的制备路线，见反应式2，该路线的难点在于第一步反应生成了不易分离的副产物，通过柱层析也不易得到高纯度的中间体，从而影响了终产品布瑞哌唑的纯度和收率。反应式2：随后，大塚制药株式会社在PCT申请WO2013015456A1中公开了关键中间体1-(苯并噻吩-4-基)-哌嗪的另一制备方法，见反应式3，该路线所用的试剂都比较昂贵，成本高，对环境不友好且不适合工业化大生产。反应式3：由于上述制备方法存在成本高，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条经济、实用、环保的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的、操作简便、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产的布瑞哌唑类似物的制备方法。本专利技术提供了一种合成通式(V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：其中，R为酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X为氟、氯或溴；Y为氧或硫。该方法包括以下步骤：(1)式(III)化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性(优选pH值小于5)，得到式(IV)化合物；(2)由式(IV)化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性(优选pH值小于5)，得到式(V)化合物。在上述方法中，步骤(1)和步骤(2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；步骤(1)和步骤(2)中所述的酸分别优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氯乙酸或三氟乙酸。步骤(1)中和步骤(2)可以在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；
优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种；步骤(1)中和步骤(2)中的反应温度为20～140℃，优选70～140℃；反应时间分别为0.5小时～36小时，优选0.5小时～10小时；步骤(1)中所述式(III)化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1：1～1：5；步骤(2)中所述式(IV)化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1：1～1：5。本专利技术还提供了一种一锅法合成通式(V)表示的化合物或其盐的方法，即由式(III)所示化合物在碱存在下生成式(IV)所示化合物的盐，不经分离，进一步反应生成式V化合物的盐，用酸调节pH至酸性即可得到式V化合物，该方法通过以下反应式实现：其中，R、X、Y的定义与如上对式(III)所示化合物的定义相同；M为Li、Na或K。在上述方法中，所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、
哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；所述反应可以在溶剂中进行，所用的溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、甲醇、乙醇、异丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成通式(V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：其中，R为酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9‑芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X为氟、氯或溴；Y为氧或硫原子；该方法包括以下步骤：1)式(III)表示的化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(IV)表示的化合物；2)由式(IV)表示的化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(V)表示的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种合成通式(V)表示的化合物的方法，该方法通过以下反应式实现：其中，R为酰基类氨基保护基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、卤代乙酰基、邻苯二甲酰基)或烷氧羰基类氨基保护基(如叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基)；所述卤代乙酰基为氟代乙酰基、溴代乙酰基、氯代乙酰基或碘代乙酰基；优选地，R为甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；X为氟、氯或溴；Y为氧或硫原子；该方法包括以下步骤：1)式(III)表示的化合物在碱存在下发生水解反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(IV)表示的化合物；2)由式(IV)表示的化合物在碱存在下发生关环反应，反应结束，用酸调节pH至酸性，得到式(V)表示的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)和步骤2)中所用的碱分别选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿
\t素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，步骤1)中和步骤2)在溶剂中进行，所用的溶剂分别选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、2-丁酮、丙酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙硫醇、聚乙二醇、二氧六环、四乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、水、正己烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和喹啉中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃和水中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中和步骤2)中的反应温度为20～140℃，优选70～140℃；反应时间为0.5小时～36小时，优选0.5小时～10小时；步骤1)中所述式(III)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1：1～1：5；步骤2)中所述式(IV)表示的化合物与碱的投料量的摩尔比为1：1～1：15，优选1：1～1：5。5.一种一锅法合成通式(V)表示的化合物或其盐的方法，即由式(III)表示的化合物在碱存在下生成式(IV)表示的化合物的盐，不
\t经分离，进一步反应生成式(V)表示的化合物的盐，用酸调节pH至酸性即可得到式(V)表示的化合物，该方法通过以下反应式实现：其中，R、X、Y的定义如权利要求1所述；M为Li、Na或K。6.根据权利要求5中所述的方法，所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、氨基钾、二异丙基乙胺、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、吡啶、吡咯烷、哌啶、三乙胺、乙二胺、尿素、硫脲、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选地，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：张健，田广辉，
申请(专利权)人：苏州旺山旺水生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32