一种神经酰胺类化合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种神经酰胺类化合物，结构通式中m＝2～12；n＝0～20。该神经酰胺类化合物不仅具有显著的拟神经生长因子活性，而且是能够通过血脑屏障的小分子化合物。结构通式如图。

Ceramide compound and application thereof

The present invention relates to a ceramide compound, M = 2~12 in the general formula and N = 0~20. The ceramide compound not only has significant pseudo nerve growth factor activity, but also is a small molecule compound that can pass through the blood-brain barrier. General drawing of structure.

【技术实现步骤摘要】
一种神经酰胺类化合物和应用
本专利技术涉及神经酰胺类化合物，具体涉及一种神经酰胺类化合物和应用。
技术介绍
随着老龄化进程的加快，老年性痴呆的患病率明显升高，已成为导致成年人死亡的主要原因。老年痴呆症消灭患者所有的记忆、认知、语言等能力，患者要经历漫长而痛苦的死亡过程，给患者及其亲属造成巨大的精神和经济压力。老年性痴呆症大致可分为三大类型：阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，简称AD)、血管性痴呆症(血管性痴呆，VascularDentia，简称VaD)和其他类型的痴呆。迄今为止，AD的确切病理机制尚不清楚，尚无能够治愈痴呆症或者改变其病程发展的方案，目前所采用的治疗方法主要是尽量减轻疾病过程中所出现的包括精神症状在内的各种症状，延缓痴呆症的进一步发展。因此，研究和开发有效的预防治疗老年性痴呆药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题，不仅有重要的科研价值，而且具有潜在的巨大的经济和社会意义。现阶段治疗AD的药物种类甚多，主要有胆碱能药，其中乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，主要上市的药物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzineA)、多奈哌齐(donepezil)等；β、γ分泌酶抑制药；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢的药物，如维生素C、维生素E等。然而上述这些药物只能暂时改善认知功能，并不能阻止和延缓神经退行性病变的进展。而且，长期服用疗效逐渐降低，并且有较强的副作用。因此，开发抗脑衰老和预防老年痴呆的新药物，已成为目前研究的焦点。研究表明，脑神经细胞死亡和神经系统功能下降是导致认知功能障碍的主要原因。神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)是人类最早发现的一种对神经的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性蛋白，也是最重要的神经营养因子。特别是在神经系统疾病过程中，NGF对神经细胞和神经再生都有重要的保护作用。对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现，NGF一定程度可阻止AD进展，其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而，NGF是一个由100多个氨基酸组成的蛋白；由于分子量大和极性强等原因，不能通过血脑屏障，并且难以大规模制备等诸多因素，局限了它的实际临床应用。目前，除脑内手术直接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此，寻找具有类似NGF活性或能增强NGF活性并且能通过血脑屏障的小分子化合物就成为了研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种神经酰胺类化合物和应用，该神经酰胺类化合物不仅具有显著的拟神经生长因子活性，而且是能够通过血脑屏障的小分子化合物。本专利技术解决上述技术问题的技术方案为：一种神经酰胺类化合物，结构通式如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，m＝2～12，n＝0～20。上述的神经酰胺类化合物中，脂肪链与长链碱基协同作用使得神经酰胺类化合物具有显著的拟神经生长因子活性。首先，从结构通式可知神经酰胺类化合物具有脂肪链和神经鞘氨醇长链碱基，同时脂肪链和长链碱基上含有羟基、甲基等取代基，使其具有显著的拟神经生长因子活性；其次，从结构通式可知该神经酰胺类化合物为小分子化合物，能够通过血脑屏障，扩大了它的实际临床应用。作为优选，所述的式(Ⅰ)中-(CH2)n-和均为直链烷基。作为优选，所述的式(Ⅰ)中的m＝2、8或12，n＝0、6、12、16或20。作为一种优选，所述的式(Ⅰ)中m＝12，n＝12。脂肪链的碳链长度以及长链碱基的极性对活性有显著影响。具体的，所述的神经酰胺类化合物可以为：本专利技术提供一种上述神经酰胺类化合物在制备预防、治疗神经退行性疾病的食品或药品中的应用。本专利技术的神经酰胺类化合物在老年痴呆症的体外筛选模型PC12细胞中具有显著的拟神经生长因子活性，因此，可以以有效剂量的神经酰胺类化合物或其衍生物作为活性成分，添加药学上可接受的载体等，制备预防、治疗老年痴呆症(特别是阿尔茨海默病)等神经退行性疾病的药物。显然的，也可以以有效剂量的神经酰胺类化合物作为活性成分，添加食品上可接受的载体，制备预防、治疗老年痴呆症等神经退行性疾病的食品。所述药学上可接受的载体是指药学上常规的载体，包括淀粉、蔗糖、微晶纤维素等填充剂，淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等粘合剂，硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等湿润剂，聚山梨脂、卵磷脂等吸收促进剂，伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等表面活性剂，还可以加入香味剂、甜味剂等其它辅剂。所述的食品上可接受的载体可参见现有技术。本专利技术所述的神经酰胺类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径为肠内给药或非肠内给药，包括口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。药物的剂型可以是固体制剂、半固体剂、液体制剂等，包括片剂、丸剂、粉剂、分散片、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、无菌注射液、搽剂、栓剂等。上述各种剂型可采用常规方法进行制备，例如使活性成分神经酰胺类化合物或其衍生物与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。本专利技术还提供一种上述神经酰胺类化合物在制备改善认知、学习记忆能力的食品或药品中的应用。以有效剂量的神经酰胺类化合物作为活性成分，添加食品或药学上可接受的载体(如上述涉及的载体)等，可以制备改善认知、学习记忆能力的食品或药品。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术提供了神经酰胺类化合物，该神经酰胺类化合物具有显著的类似神经生长因子的活性，且活性高；(2)本专利技术提供的神经酰胺类化合物为小分子化合物，能够通过血脑屏障，具有实际临床应用的前景。(3)本专利技术提供的神经酰胺类化合物可以在制备预防及治疗神经退行性疾病或者改善认知、学习记忆能力的食品和药品中获得应用。附图说明图1为加入化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8、Ⅰ-9、Ⅰ-10、Ⅰ-11、Ⅰ-12、Ⅰ-13、Ⅰ-14和Ⅰ-15经48小时后PC12细胞的神经突起分化率(c为阴性对照0.5％DMSO，NGF为阳性对照40ng/ml，受试化合物的浓度为1或3μM)；图2为化合物Ⅰ-3经48小时后，化合物引起PC12细胞神经突起伸长的显微照片。其中a)0.5％DMSO为阴性对照；b)阳性对照NGF的浓度为40ng/mL；c)化合物I-3的浓度为3μM。具体实施方式以下通过实施例和附图再对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述的实施例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1化合物Ⅰ-1：(2S,3R,E)-2-Docosanoylaminooctadec-4-ene-1,3-diol；将神经鞘氨醇(0.1mmol)溶于干燥的8ml四氢呋喃中，加入二环己基碳二亚胺(0.11mmol)，1-羟基苯并三唑(0.11mmol)，二十二烷酸(0.11mmol)，室温反应过夜，获得白色固体42mg，收率：68％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.23(dt,J＝6.5,15.5Hz,1H),5.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(dd,J＝6.5,15.5H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种神经酰胺类化合物，其特征在于，结构通式如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种神经酰胺类化合物，其特征在于，结构通式如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，m＝2～12，n＝0～20。2.根据权利要求1所述的神经酰胺类化合物，其特征在于，所述的式(Ⅰ)中-(CH2)n-和-(CH2)m-为直链烷基。3.根据权利要求1所述的神经酰胺类化合物，其特征在于，所述的式(Ⅰ)中的m＝2、8或12，n＝0...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚建华，边凌林，罗燕，長田裕之，向兰，曹雪丽，
申请(专利权)人：浙江大学，日本理化学研究所，
类型：发明
国别省市：浙江,33