一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物I和化合物II通过亚胺化反应得到中间体III；(2)步骤(1)中得到的中间体III与还原剂进行还原反应，得到中间体IV；(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质。该合成方法可以大量并且高纯度地合成氟苯尼考二聚体杂质，对氟苯尼考的质量和杂质研究意义重大，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。

A synthesis method of impurities in florfenicol dimer

【技术实现步骤摘要】
一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法
本专利技术属于化学制药
，特别涉及一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法。
技术介绍
氟苯尼考(Florfenicol)，化学名为2,2-二氯-N-{(1S,2R)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}乙酰胺，是美国Schering-Plough公司研发的兽用抗菌药，1990年首次在日本上市，商品名为Nuflor。由于抗菌谱广，吸收良好，体内残留量低，现已广泛应用于猪、牛、鱼类及禽类的细菌性疾病的治疗。2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺(VI-a)和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺是氟苯尼考(VI-b)的二聚体杂质，具有相似的骨架结构。迄今为止，现有技术尚未有关于这两个杂质的制备报道。因此，合成这两个杂质，对氟苯尼考的质量和杂质研究意义重大，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，该合成方法可以大量合成氟苯尼考杂质2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺，并且得到的氟苯尼考二聚体杂质具有较高的纯度。本专利技术的技术方案如下：一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物I和化合物II通过亚胺化反应得到中间体III；所述化合物I的结构如式(I)所示：所述化合物II的结构如式(II)所示：所述中间体III的结构如式(III)所示：(2)步骤(1)中得到的中间体III在还原剂条件下进行还原反应，得到中间体IV，反应式如下：所述中间体IV的结构如式(IV)所示：(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；所述中间体V的结构如式(V)所示：(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质；所述的氟苯尼考二聚体杂质的结构如式(VI)所示：其中，化合物II、III、IV、V中的R有相同的定义，为羟基或者氟。步骤(1)中，反应式如下：步骤(1)中，反应溶剂和反应温度会对反应的收率产生较大的影响，所述亚胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中至少一种，优选为乙醇。步骤(1)中，反应温度为0～80℃，优选为60～80℃，温度降低会导致反应时间延长，收率明显下降。步骤(1)中，亚胺化反应得到反应液不经过后处理，直接进入步骤(2)进行反应。步骤(2)中，反应式如下：步骤(2)中，还原剂的种类会对反应的转化率和选择性产生较大的影响，所述还原剂为氢气/钯碳、氢气/雷尼镍、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；优选为氢气/钯碳，氢气的压力优选为1.0～2.0MPa。步骤(2)中，所用还原反应的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种。优选为乙醇。步骤(2)中，反应温度为0～80℃，优选50～60℃。在步骤(1)和步骤(2)优选的条件下进行反应，反应具有较高的转化率和选择性，得到的中间产物具有较高的纯度，此时，后处理不需要经过柱层析操作。作为优选，步骤(2)中，反应结束后，得到的反应液经过过滤、滤液减压浓缩至无馏分，得到的中间体IV的浓缩物进入步骤(3)进行反应。步骤(3)中，反应式如下：步骤(3)中，所述脱保护反应所用的试剂选自盐酸、HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸中的一种，优选三氟乙酸。步骤(3)中，所述脱保护反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。步骤(3)中，反应温度为0～80℃，优选30～50℃。步骤(3)中，后处理过程如下：反应结束后，浓缩至无馏分，加入溶剂和氢氧化钠溶液，搅拌10～40分钟，过滤或分层后，有机相浓缩得到所述的中间体V粗品；所述的溶剂为二氯甲烷或异丙醇。步骤(4)中，反应式如下：步骤(4)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺中的一种，优选为碳酸钾。步骤(4)中，所述酰化反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯。优选四氢呋喃或二氯甲烷。步骤(4)中，反应温度为0～80℃，优选20～40℃。步骤(4)中，所述的后处理包括二氯甲烷萃取、浓缩、柱层析。本专利技术各步骤均以TLC方法检测反应终点。本专利技术中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。本专利技术中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的和催化剂的用量。本专利技术具有以下有益效果：(1)提供了一种可大量制备氟苯尼考二聚体杂质2,2-二氯-N-[3-(1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺和2,2-二氯-N-[3-(3-氟-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基-2-氨基)]-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基乙酰胺的通用方法，可以用于氟苯尼考生产中杂质的定性和定量分析，为氟苯尼考的用药安全提供保障。(2)本专利技术的各个步骤的转化率高，副反应少，中间步骤不需要经过柱层析，操作更加简单，适合大量进行制备。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本专利技术并不限于这些实施例。实施例12,2-二氯-N-(3-((1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)-2-氨基)-1-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基)乙酰胺(化合物VI-a)的制备：100mL单口瓶中加入30g乙醇，0.92g4-甲酰基-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]恶唑烷-3-叔丁氧基碳酸酯(化合物I)和0.62g2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇(化合物II-a)，搅拌升温至60～70℃反应8小时，TLC监控原料转化完全，得到4-{1,3-二羟基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)化合物I和化合物II进行亚胺化反应得到中间体III；/n所述化合物I的结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物I和化合物II进行亚胺化反应得到中间体III；
所述化合物I的结构如式(I)所示：



所述化合物II的结构如式(II)所示：



所述中间体III的结构如式(III)所示：



(2)步骤(1)中得到的中间体III与还原剂进行还原反应，得到中间体IV；
所述中间体IV的结构如式(IV)所示：



(3)将步骤(2)中得到的中间体IV进行脱保护反应，得到中间体V；
所述中间体V的结构如式(V)所示：



(4)将步骤(3)中得到的中间体V和二氯乙酰氯在碱的作用下进行酰化反应，得到所述的氟苯尼考二聚体杂质；
所述的氟苯尼考二聚体杂质的结构如式(VI)所示：





2.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚胺化反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中至少一种。


3.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为0～80℃，反应时间为6～10小时。


4.根据权利要求1所述的氟苯尼考二聚体杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为氢气/钯碳、...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄程翰，唐武期，杨张艳，王磊，张波，
申请(专利权)人：浙江普洛家园药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33