酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途技术

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

Amide compound, pharmaceutical composition containing it, preparation method and use thereof

【技术实现步骤摘要】
酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)介导的疾病或病症的用途。
技术介绍
维A酸受体相关孤儿核受体(ROR)包括RORα、RORβ和RORγ三种亚型，在多种生理过程中起调控作用。近年的研究发现，相较于维A酸，ROR与氧化类固醇衍生物的亲和力更高，并为其所调控。ROR广泛分布于机体的各个组织中，能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而参与不同生理过程，表现出不同的组织特异性。其中，RORα在各种组织中均有表达，但在大脑中高表达，在小脑发展和骨形成中起重要作用。RORβ作用范围较小，主要在大脑中表达，在视网膜、大脑皮层发展中起作用。RORγ在多种组织中有表达，包括胸腺、肝脏和骨骼肌，并在次级淋巴组织发展中起关键作用。RORγ有RORγ1和RORγ2(RORγt)两种亚型。RORγ1在多种组织中表达，而RORγ2是特异性表达在免疫细胞上的亚型。RORγ2是Th17和Tc17效应T细胞分化与维持的关键转录因子，调节Th17细胞分泌效应因子IL-17和其它促炎细胞因子，并在NK细胞、γδT细胞以及iNKT细胞的分化以及在自身免疫性疾病和机体防御反应中起重要作用，这些细胞可介导免疫系统对抗癌细胞以及细菌、真菌等病原微生物。在肿瘤微环境中，Thl7细胞和IL-17可招募自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞进行攻击和杀伤。一些研究显示，卵巢癌病人肿瘤部位浸润Thl7细胞水平和IL-17表达水平与良好的预后呈正相关关系。同时，Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。在人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。此外，自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中发现Th17细胞数量增多。针对癌症的治疗，尽管已进行了大量的研究，付出了巨大的努力，其仍然是人类健康的一大威胁。无论在发达国家还是在发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病，并且发病率和死亡率仍不断增高，但是，针对肿瘤的治疗药物并非对所有的肿瘤病人均有效。针对机体免疫系统疾病的治疗，研究者发现调节RORγ将有效调控Th17的细胞分化，调控IL-17细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统。因此，RORγ也可以作为治疗免疫性疾病的新靶点。因此，寻找RORγ的小分子调节剂并将其用于RORγ介导的疾病或病症的治疗具有重要的意义。。目前，RORγ调节剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2017157332A1、WO2016201225A1、WO2011115892A1、WO2017102784A1、WO2017024018A1、WO2015180614A1等。
技术实现思路
本专利技术提供用作维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)调节剂的化合物，其具有对RORγ的良好的调节活性、良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：X1选自CR5和N；X2选自C(R6)r、O、S、N和NR6’；X3选自C(R7)s、O、S、N和NR7’；X4选自C(R8)t、O、S、N和NR8’；X5选自C(R9)u、O、S、N和NR9’；为单键或双键，条件是两个相邻的键不同时为双键；环A选自苯基和5-6元杂芳基；Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；R2在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R5选自氢和卤素；R6、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R6’、R8’和R9’各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-OR7a、-S(O)mR7a、-N(R7b)(R7c)、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、-O-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C1-6亚烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；R7’选自氢、C1-6烷基、-S(O)mR7a、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C1-6亚烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：



X1选自CR5和N；
X2选自C(R6)r、O、S、N和NR6’；
X3选自C(R7)s、O、S、N和NR7’；
X4选自C(R8)t、O、S、N和NR8’；
X5选自C(R9)u、O、S、N和NR9’；

为单键或双键，条件是两个相邻的键不同时为双键；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；
R2在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R5选自氢和卤素；
R6、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R6’、R8’和R9’各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、-OR7a、-S(O)mR7a、-N(R7b)(R7c)、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、-O-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C1-6亚烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R7’选自氢、C1-6烷基、-S(O)mR7a、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述C1-6烷基和C1-6亚烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R7a、R7b和R7c在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基和C1-6亚烷基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；或者
R7b和R7c连同其所连接的氮原子共同形成3-10元杂环基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
p为0或1；
q为1、2或3；
r、s、t和u各自独立地选自1或2。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X2选自C(R6)r、N和NR6’；
X3选自C(R7)s、N和NR7’；
X4选自C(R8)t、N和NR8’；
X5选自C(R9)u、N和NR9’。


3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：



其中：
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
X4选自CR8和N；
X5选自CR9和N。


4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(III)的结构：



其中：
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；并且
条件是：X2为CR6和/或X3为CR7。


5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基、-S(O)2-N(C1-6烷基)2和-S(O)2-C1-6亚烷基-C3-6环烷基；
R2在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R6、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-CN、-OR7a、-S(O)mR7a、-N(R7b)(R7c)、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、-O-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R7a、R7b和R7c在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和C3-6环烷基；或者
R7b和R7c连同其所连接的氮原子共同形成3-10元杂环基。


6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A选自：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基和1,2,4,5-四嗪基；
优选地，环A选自：苯基和吡啶基。


7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(IV)或式(V)的结构：





8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-CN、-OR7a、-S(O)mR7a、-N(R7b)(R7c)、-C(O)-N(R7b)(R7c)、-C1-6亚烷基-OR7a、-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、-O-C1-6亚烷基-N(R7b)(R7c)、C3-6环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
R7a、R7b和R7c在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春池，刘金明，任云，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51