对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途技术

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

P-aryldicarbonamide compounds, pharmaceutical compositions containing them, preparation method and use thereof

【技术实现步骤摘要】
对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)介导的疾病或病症的用途。
技术介绍
维A酸受体相关孤儿核受体(ROR)包括RORα，RORβ和RORγ三种亚型，在多种生理过程中起调控作用。近年的研究发现，相较于维A酸，ROR与氧化类固醇衍生物的亲和力更高，并为其所调控。ROR广泛分布于机体的各个组织中，能够直接进入细胞核调节靶基因的转录，进而参与不同生理过程，表现出不同的组织特异性。其中，RORα在各种组织中均有表达，但在大脑中高表达，在小脑发展和骨形成中起重要作用。RORβ作用范围较小，主要在大脑中表达，在视网膜、大脑皮层发展中起作用。RORγ在许多组织中表达，包括胸腺、肝脏和骨骼肌，并在次级淋巴组织发展中起关键作用。RORγ有RORγ1和RORγ2(RORγt)两种亚型。RORγ1在多种组织中表达，而RORγ2是特异性表达在免疫细胞上的亚型。RORγ2是Th17和Tc17效应T细胞分化与维持的关键转录因子，调节Th17细胞分泌效应因子IL-17和其它促炎细胞因子，并在NK细胞、γδT细胞以及iNKT细胞的分化以及在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要意义，这些细胞可介导免疫系统对抗癌细胞以及细菌、真菌等病原微生物。在肿瘤微环境中，Th17细胞和IL-17可招募自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞进行攻击和杀伤。一些研究显示，卵巢癌病人肿瘤部位浸润Th17细胞水平和IL-17表达水平与良好的预后呈正相关关系。同时，Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。在人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。此外，自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中发现Th17细胞数量增多。针对癌症的治疗，尽管已进行了大量的研究，付出了巨大的努力，其仍然是人类健康的一大威胁。无论在发达国家还是在发展中国家，癌症都是死亡率最高的疾病，并且发病率和死亡率仍不断增高。但是，针对肿瘤的治疗药物并非对所有的肿瘤病人均有效。针对机体免疫系统疾病的治疗，研究者发现调节RORγ将有效调控Th17的细胞分化，调控IL-17细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统。因此，RORγ可以作为治疗免疫性疾病的新靶点。因此，寻找RORγ的小分子调节剂并将其用于RORγ介导的疾病或病症的治疗具有重要的意义。目前，ROR调节剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括WO2017157332A1、WO2016201225A1、WO2011115892A1、WO2017102784A1、WO2017024018A1、WO2015180614A1等。
技术实现思路
本专利技术提供用作维A酸受体相关孤儿核受体γ(RORγ)调节剂的化合物，其具有对RORγ的良好的调节活性、良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的血药浓度、半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等优异的性质。本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：X1选自CR5和N；X2选自CR6和N；X3选自CR7和N；X4选自CR8和N；X5选自CR9和N；环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；R4选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R5选自氢、卤素、氰基和羟基；R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R11和R12各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；m为0、1、2或3；并且n为1、2、3或4。本专利技术的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物在制备用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物，其用于预防或治疗RORγ介导的疾病或病症。本专利技术的另一方面提供预防或治疗RORγ介导的疾病或病症的方法，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：



X1选自CR5和N；
X2选自CR6和N；
X3选自CR7和N；
X4选自CR8和N；
X5选自CR9和N；
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基和-S(O)2-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基和C3-6环烷基的取代基取代；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，所述环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基的取代基取代；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；
R4选自氢和C1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R5选自氢、卤素、氰基和羟基；
R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R11和R12各自独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；
m为0、1、2或3；并且
n为1、2、3或4。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(II)的结构：





3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Ra和Rb连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；或者
Rc和Rd连同其所连接的碳原子共同形成C3-6环烷基；
R1选自-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-6烷基、-S(O)2-N(C1-6烷基)2和-S(O)2-C1-6亚烷基-C3-6环烷基；
R2在每次出现时各自独自地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、-N(R11)(R12)和C1-6烷氧基的取代基取代；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和卤素，并且
R6、R7、R8、R9和R10在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基；
R11和R12各自独立地选自氢和C1-4烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代。


4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
环A选自C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；
优选地，环A选自苯基、吡啶基、哌啶基和环己基；
更优选地，环A为苯基。


5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-C1-4烷基、-S(O)2-N(C1-4烷基)2和-S(O)2-C1-4亚烷基-C3-6环烷基；
优选地，R1选自-S(O)2-CH3、-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-NH2、-S(O)2-NH-CH3、-S(O)2-NH-CH2CH3、-S(O)2-N(CH3)2、-S(O)2-N(CH2CH3)2和
更优选地，R1选自-S(O)2-CH2CH3、-S(O)2-NH-CH3、-S(O)2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春池，刘金明，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51