一种新的氨曲南化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新的氨曲南化合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的新的氨曲南化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为7.83±0.1°、10.21±0.1°、14.37±0.1°、19.42±0.1°处显示特征峰，并且差示扫描量热图谱在150℃～180℃有一个吸热峰。本发明专利技术所述新的氨曲南化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明专利技术所述的新的氨曲南化合物制备得到的无菌粉针剂稳定性好，且未添加精氨酸等任何辅料，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的氨曲南化合物及其 制备方法，属于医药

技术介绍
氨曲南（Aztreonam)，化学名称：]-2-2-氧代亚乙基]氨基] 氧]-2-甲基丙酸。分子式为C 13H17N5O8S2,分子量为435. 43。化学结构式： 氨曲南为一种单酰胺环类的新型P -内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰阴性 菌，诸如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、 流感嗜血杆菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌、某些肠杆菌属、淋球菌等。口服不吸收，通常都制 成注射剂。注射用氨曲南适应症为适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿 路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组 织感染等。 注射用氨曲南的主要成份为氨曲南，辅料为精氨酸，其性状为白色或类白色粉末 或疏松块状物。制剂规格：〇. 5g、l. 0g、2. 0g。静脉滴注注射液的调配：每Ig氨曲南至少用 注射用水3ml溶解，再用适当输液（0. 9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液或林格氏 注射液）稀释，氨曲南浓度不得超过2%，滴注时间20-60分钟。 现有技术中，氣曲南原料有a、{3晶型，a晶型是含水晶型，通常含7-14%的水， 在水中易溶，也易吸潮，稳定性差。在原料生产上常将氨曲南转化为0晶型，0晶型无水， 不吸潮，密度大，流动性好，性质稳定，用于制剂是最好的。但是氨曲南，特别是氨曲南的P 晶型在水中溶解度较小，溶解速度也慢，为了保证溶解度和溶解速度，在氨曲南中加入一定 比例精氨酸极其必要。 现有技术中，大部分都是通过在P晶型氨曲南中加入精氨酸来解决上述问题，但 是由于注射用氨曲南制备工艺的不同，都存在着制剂稳定性问题。另外，精氨酸对人体也有 一定副作用，以注射液形式最为常见，过敏反应是最常见的精氨酸副作用，肝脏或肾脏有疾 病的人可能出现的精氨酸副作用更严重。 因此，临床上急需开发出一种更安全、更稳定的注射用氨曲南产品。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种新的氨曲南化合物，该氨曲南化合物是一种不同于现有 技术的新晶型的氨曲南化合物，并通过实验证实，该种晶型的氨曲南化合物的稳定性优于 已有晶型，并且在制备注射用氨曲南时无需添加精氨酸等任何辅料，工艺简单，重复性强， 临床使用更安全。 为实现本专利技术目的，采用以下技术方案： 本专利技术提供一种如式⑴所示的新的氨曲南化合物： 所述新的氨曲南化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在 2 9 为7.83±0.r、10.21±0.r、14.37±0.r、19.42±0.1° 处显示特征峰。 上述一种新的氨曲南化合物，该新的氨曲南化合物的差示扫描量热图谱在 150°C~180°C有一个吸热峰。 上述一种新的氨曲南化合物，该新的氨曲南化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱中在 20 为 7.84±0.r、8.91±0.r、9.32±0.1°、10.21±0.1°、 12.56±0.1 °、12.84±0.1 °、13.31±0.1 °、13.54±0.1 °、14.36±0.1 °、 14. 71±0.1 °、15. 16±0.1 °、15. 59±0.1 °、16. 53±0.1 °、17. 01±0.1 °、 17.68±0.1 °、18.72±0.1 °、19.43±0.1 °、21.05±0.1 °、21. 93±0.1 °、 23.08±0.1°、23.49±0.1° 处显示特征峰。 上述一种新的氨曲南化合物，该新的氨曲南化合物的差示扫描量热图谱在 176±3°C处有吸热峰。 根据前述的新的氨曲南化合物，其中，该新的氨曲南化合物的制备方法包括以下 步骤： 将氨曲南粗品加入N，N-二甲基乙酰胺中，加热至回流溶解，再向溶液中加入一定 配比的四氢呋喃与乙酸乙酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空 干燥，得到新的氨曲南化合物晶型。 上述新的氨曲南化合物的制备方法，所述的氨曲南粗品与N，N-二甲基乙酰胺的 重量g :体积ml比为I :1. 6~2. 2。 上述新的氨曲南化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中N，N-二甲基乙酰胺、四 氢呋喃和乙酸乙酯的体积ml比为8~11:0. 9~I. 5:5~8。 上述新的氨曲南化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为0~10°C。 上述新的氨曲南化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为乙酸乙酯，洗涤 方式为300mL乙酸乙酯分三次洗涤，每次100mL。 上述新的氨曲南化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度65~ IOO cC0 本专利技术还提供了一种注射用氨曲南，是由上述新的氨曲南化合物经无菌分装而成 的粉针剂。 上述注射用氨曲南，其制备方法包括如下步骤： 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡一超声波洗涤一纯化水冲淋 -超滤水冲淋一注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗一纯化水和超声波精洗一注射用水精洗一纯蒸汽灭菌一抽真空热风循环干燥一冷 却至40°C以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的 氨曲南化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶， 送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将 铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封 箱即为成品。 总之，本专利技术人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与 现有技术均不同的新晶型的氨曲南化合物。通过本专利技术实施例1-3可以看出，本专利技术所制 备得到的新的氨曲南化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物 制剂。通过本专利技术实施例4-6可以看出，由本专利技术所述的新的氨曲南化合物制备得到的无 菌粉针剂稳定性好，且未添加精氨酸等任何辅料，从而提高了用药安全性和有效性，降低了 不良反应的发生率。【附图说明】 图1本专利技术实施例1所述氨曲南晶型的X-射线粉末衍射图谱 图2本专利技术实施例1所述氨曲南晶型的DSC谱图【具体实施方式】 下面通过【具体实施方式】对本专利技术作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本专利技术，不对本专利技术构成任何限制。 实施例1制备本专利技术所述的新的氨曲南化合物 将氨曲南粗品1000 g加入5L三口瓶内，加N，N-二甲基乙酰胺2000mL，搅拌、加 热至回流溶解，再向溶液中加入200mL四氢呋喃和1200mL乙酸乙酯，然后缓慢降温冷却至 5°C，搅拌析晶，过滤，300mL乙酸乙酯分三次洗涤，每次100mL，65°C真空干燥，得到氨曲南 干品968 8，收率96.8%。 本实施例所制备的新的氨曲南化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2 0为（精 度为 ±0. 1。）：7. 84,8. 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的新的氨曲南化合物，其特征在于，该新的氨曲南化合物，使用Cu‑Ka射线测量得到的X‑射线粉末衍射图谱中在2θ为7.83±0.1°、10.21±0.1°、14.37±0.1°、19.42±0.1°处显示特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董朝蓬，马慧丽，王荣端，杜淑朋，陈洁，胡翠翠，高洁，
申请(专利权)人：石药集团中诺药业石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13