氨曲南的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种合成氨曲南的方法。具体地，本方法需要水解［３Ｓ－［３α（Ｚ），４β］］－３－［［２－氨基－４－噻唑基）［（１－叔丁氧羰基－１－甲基乙氧基）亚氨基］乙酰基］氨基］－４－甲基－２－氧代－１－氮杂环丁烷－磺酸（叔丁基氨曲南）以形成氨曲南。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种合成氨曲南的方法。具体地，本方法需要水解]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸(叔丁基氨曲南)以形成氨曲南。
技术介绍
氨曲南是一种单环内酰胺(monobactam)抗生素，公开于U.S 4,775,670中，其在此以其全部引入作为参考。氨曲南具有化学名称(Z)-2-氨基甲酰基]亚甲基]氨基]氧基-2-甲基丙酸。氨曲南又名]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸和(2S，3S)-3--(Z)-2-氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷-1-磺酸。氨曲南具有下面的结构 氨曲南已知是以各种多晶型物的形式存在的，包括α，β，δ和γ形式。US4,775,670公开了一种制备氨曲南，式I化合物的方法 该方法包括酰化式IV的化合物 酰化需要将式IV的化合物与羧酸或相应的羧酸卤化物或羧酸酸酐(R1-OH)在碳二亚胺比如二环己基碳二亚胺和能原位形成活性酯的物质比如N-羟基苯并三唑的存在下反应。U.S.4,775,670公开了当酰基基团(R1)含有反应性的官能团比如氨基或羧基时，可能需要首先保护官能团，然后再进行酰化反应，最后脱保护得到产物。脱保护通过使酰化产物与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下反应来进行。类似地，美国专利U.S.4,946,838公开了一种制备结晶的无水氨曲南的方法，包括使氨曲南的二苯甲基酯，(]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸)，与三氟乙酸在苯甲醚的存在下在无水条件下反应，制备α-形式的氨曲南。将α-形式用无水有机溶剂重结晶，制备β-形式的氨曲南。β-形式是无水的，基本上不吸湿的，且比α-形式更稳定。美国专利U.S.5,254,681公开了一种制备式(1)的单环内酰胺(monobactams)的方法 其中R是酰基。该方法包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-氧亚胺基)乙酸在1-羟基-苯并三唑和二环己基碳二亚胺的存在下酰化氮杂环丁烷。美国专利U.S.5,194,604公开了一种用于制备式(I)的具有氨基噻唑(亚氨基氧基乙酸)乙酸侧链的β-内酰胺，比如氨曲南的方法和中间体。该方法包括将式III的化合物 用式(II)的化合物酰化 其中R7是 或 其中 是在环中具有至少一个氮原子的4，5，6或7元杂环，或这样的基团与苯基或取代的苯基环稠合，形成式(I)的化合物 其中R1-R6如美国专利U.S.5,194,604所定义。美国专利U.S.4,652,651，其在此以其全部引入作为参考，公开了一种生产式(I)的1-磺基-2-氧基氮杂环丁烷衍生物的方法 其中Het是任选氨基-取代的、含有1或2个氮原子和任选还含有一个氧或硫原子的5-或6-元芳香杂环，R1可以是低级烷氧羰基-抵级烷基，且R2可以是低级烷基。该方法需要将式(II)的化合物 其中R20等于R2而R3是氢或磺基，用式(III)的硫酯酰化 其中Het同上，且R10具有任何R1的值。美国专利U.S.4,652,651公开了其中R10是低级烷氧羰基-低级烷基，例如叔丁氧羰基甲基基团的化合物，如果需要的话，可以将其通过用强酸比如三氟乙酸(任选地在苯甲醚的存在下)、盐酸或对-甲苯磺酸，在低温比如-10℃到室温下处理，转化为相应的羧基低级烷基。本领域仍然需要一种不需要无水反应条件也能够高产率和高纯度地生产氨曲南的方法。本专利技术符合这种需要。专利技术概述本专利技术基于下面的发现即氨曲南可以通过]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸与酸的水溶液反应制备。本专利技术的方法能够使产率为70-75％，纯度高于98％，优选高于99％。本专利技术的含水方法与现有技术的无水方法相比具有反应条件更温和，不必净化最终产物，不必保持系统干燥等优点。因此含水方法比无水方法所耗费用要少。本专利技术涉及一种通过水解]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸的酯基来制备]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸的方法。水解可以在高温通过酯与酸的水溶液反应进行。进行本方法的反应路线如下所示专利技术的详细说明本专利技术涉及一种用于生产氨曲南的方法，包括在高温时]-3-乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸酸(又名叔丁基氨曲南和氨曲南叔丁酯)与一种酸的水溶液反应。酸水溶液优选各种浓度的无机酸，比如盐酸或硫酸。无机酸水溶液优选浓度大于0.1mol/l。优选酸的水溶液是1∶1 v/v的HCl∶水的混合物。也可以使用各种浓度的三氟乙酸水溶液。水解反应在高温下进行，优选40℃或更高，更优选在50和80℃之间，最优选在60和70℃之间。通过氮杂环丁烷，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-氮杂环丁烷-1-磺酸，与TAEM((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧羰基)-异丙氧基亚氨基乙酸，苯并噻唑-2-基-硫羟酸酯)反应得到氨曲南叔丁酯，如在实施例1和2中的举例说明。参考下列非限制性实施例，将进一步详细举例说明本专利技术。实施例1在室温下，借助于5ml三乙胺，将5.4g氮杂环丁烷溶于20ml乙腈(或二甲基甲酰胺)中。将溶液冷却到0℃。在磁力搅拌下，加入在25ml THF中的4克TAEM溶液。如果颜色消失，加入在50ml THF中的8g TAEM。在10分钟之后，加入在25ml THF中的另外4.1g TAEM。将溶液在0℃下再搅拌一小时。用新制备的TFA溶液(TFA-THF1∶4，v/v)将pH值调节至4-5。当心不要使乙腈蒸发，将THF在30℃真空条件下蒸发(重量损失约90g)。将残留的残余物用200ml乙酸乙酯稀释，而后用100ml蒸馏水提取，再用50ml蒸馏水提取。将水提取物合并，在将pH值重新调整至约4-5之后，用50ml乙酸乙酯洗涤两次。通过在30℃真空下由水相中除去溶解的乙酸乙酯。将10-15g KCl(或NaCl)溶解。在搅拌下用HCl溶液(浓HCl-蒸馏水1∶4，v/v，大约10ml)酸化溶液。缓慢搅拌溶液，将溶液冷却至0℃，出现结晶。将产生的悬浮液冷藏过夜(在大约5℃)。用玻璃滤器过滤悬浮液，将结晶用冷水洗涤。在室温下干燥经洗涤的结晶。产物氨曲南叔丁酯是约12.5-13g的白色固体，其对于下一步反应是足够纯的。实施例2将65g氮杂环丁烷溶于240ml乙腈与60ml三乙胺的混合物。溶解完成后，分四份加入TAEM。将悬浮液搅拌20-30分钟，然后用500mlEtOAc和500ml水稀释，搅拌5-10分钟。用2.4M HCl将乳浊液的pH值调节到5。将相分离后，检测水相的pH值。如果pH值在4.20和5.30之间，将两相过滤并分离，否则加入更多量的HCl。将上部的相用900ml乙酸乙酯稀释，并用2×500ml水提取(快速相分离。将合并的水相用500ml水稀释，并用2×500ml乙酸乙酯洗涤。利有真空从水相中除去溶解的乙酸乙酯。用2.4M HCl溶液将水相进一步酸化至pH值为2。将溶液搅拌并冷却。不久开始结晶。将悬浮液搅拌并冷却至0℃，在此温度下搅拌过夜。过滤悬浮液，用冷水洗涤，在空气循环烘箱中于38℃下干燥3h。氨曲南叔丁酯的收率大约为116-120g。实施例3在60℃下搅拌，将氨曲南叔丁酯(113.6g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产氨曲南的方法，包括［３Ｓ－［３α（Ｚ），４β］］－３－［［（２－氨基－４－噻唑基）［（１－叔丁氧羰基－１－甲基乙氧基）亚氨基］乙酰基］氨基］－４－甲基－２－氧代－１－氮杂环丁烷磺酸（叔丁基氨曲南）与酸的水溶液反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V吉奥莱，E梅萨罗什索斯，C绍博，C辛格，S萨尔伊，
申请(专利权)人：特瓦药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]