一种头孢唑啉钠的提纯方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢唑啉钠的提纯方法，涉及头孢唑啉钠的提纯技术领域。包括如下步骤：(1)头孢唑啉合成完成后，加水水解后，向水解液中加入二氯甲烷，再加入盐酸，控制pH＝1.3～1.6，静置，分相，水相弃去，收集二氯甲烷相；(2)向二氯甲烷相中加入水，用氢氧化钠溶液调节pH＝6.4～6.7，静置，分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液。本发明专利技术该方法操作简便，周期短，废水排放少，具备环保优势，产品头孢唑啉钠的含量高，杂质种类少，杂质含量低，用药安全。

A purification method of cefazolin sodium

The invention discloses a purification method of cefazolin sodium, which relates to the technical field of purification of cefazolin sodium. The steps are as follows: (1) after the synthesis of cefazolin, add water to hydrolyze, add dichloromethane to the hydrolysate, then add hydrochloric acid, control pH = 1.3-1.6, stand, separate phase, discard the water phase, collect the dichloromethane phase; (2) add water to the dichloromethane phase, adjust pH = 6.4-6.7 with sodium hydroxide solution, stand, separate phase, discard the dichloromethane phase, obtain the purified head Sodium sporazoline solution. The method has the advantages of simple operation, short cycle, less waste water discharge, environmental protection, high content of product cefazolin sodium, less types of impurities, low content of impurities, and medication safety.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢唑啉钠的提纯方法
本专利技术涉及头孢唑啉钠的提纯

技术介绍
头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。头孢唑啉钠别名先锋霉素Ⅴ、头孢菌素Ⅴ、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先锋啉、凯复卓、先锋5号。化学名：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。英文名称：cefazolinsodiumsal。分子式：C14H13N8NaO4S3。分子量：476.48。CASNO.27164-46-1，EINECS248-278-4。结构式：性状：白色或灰白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。该品1.05g约相当于头孢唑啉碱基1g。该品1g内含钠离子约2.1mmol(2.1mEq)。该品易溶于水，10％水溶液pH值4.5～6。水溶液不稳定，室温保存24小时内使用；冰箱保存5天，效价降低10％。如冷藏有结晶析出，可用温水温热溶解后使用。现有头孢唑啉钠的提纯方法为：头孢唑啉合成完成后，含头孢唑啉的水解液，使用氧化铝柱吸附被截留，杂质进入母液流出，然后，再用醋酸钠溶液进行洗脱，得到提纯后的头孢唑啉溶液，后期在结晶最终得到头孢唑啉钠。操作繁琐，中间环节出现问题容易导致质量偏差，产生大量废水造成环保处理负担大，操作周期长容易导致降解和新杂质产生。而其他用树脂柱提纯等手段大同小异，具有氧化铝柱同样的问题和缺陷。如何分离提纯，控制产品杂质，控制产品质量，做出杂质种类少，限度低的药品，直接影响到用药安全，因此，头孢唑啉钠产品的提纯研究，具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种头孢唑啉钠的提纯方法，该方法操作简便，周期短，废水排放少，具备环保优势，产品头孢唑啉钠的含量高，杂质种类少，杂质含量低，用药安全。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种头孢唑啉钠的提纯方法，包括如下步骤：(1)头孢唑啉合成完成后，加水水解后，向水解液中加入二氯甲烷，再加入盐酸，控制pH＝1.3～1.6，静置，分相，水相弃去，收集二氯甲烷相；(2)向二氯甲烷相中加入水，用氢氧化钠溶液调节pH＝6.4～6.7，静置，分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液。优选的，步骤(1)中，水解液中头孢唑啉的浓度为200～400g/L。优选的，步骤(1)中，二氯甲烷的体积用量为水解液体积的0.5～2倍。优选的，步骤(1)中，盐酸的质量分数浓度为5～15％。优选的，步骤(2)中，向二氯甲烷相中加入水，水的体积用量为所用的二氯甲烷体积的1～3倍。优选的，步骤(2)中，氢氧化钠溶液的质量分数浓度为5～15％。优选的，步骤(2)中，对提纯后的头孢唑啉钠溶液，进行结晶，得到头孢唑啉钠纯品；结晶溶剂为丙酮；结晶溶剂的体积用量为头孢唑啉钠溶液体积的3～5倍；结晶温度为10～15℃。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：(1)本专利技术方法操作简便，周期短，废水排放少，具备环保优势，产品头孢唑啉钠的含量高，杂质种类少，杂质含量低，用药安全。(2)本专利技术方法废水排放少，氧化铝柱洗脱和再生过程中产生大量废水，本专利技术减少废水用量60％，具备环保优势。(3)由于头孢唑啉合成中也使用二氯甲烷，萃取后产生的二氯甲烷，可以合并回收再利用，不产生新的溶媒种类。(4)本专利技术方法操作简便，不像氧化铝柱那样，前期、中期、后期都需要控制，本专利技术操作过程中只是控制pH值，分相，比较简单，时间周期缩短40％。(5)本专利技术方法利用头孢唑啉钠溶解性差异，在头孢唑啉合成完成后，含头孢唑啉的水解液，加入二氯甲烷进行萃取，进入二氯甲烷，再加入水，调pH后，头孢唑啉钠进入水相，得到分离提纯，未知杂质减少。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。头孢唑啉的合成在100ml二氯甲烷中，10g7-ACT，滴加三乙胺直到完全溶解，再加入等摩尔四氮唑乙酸和特戊酰氯混合形成的酸酐进行缩合反应，-5～-10℃下缩合2小时开始取样检测，直到7-ACT缩合物含量低于1％后停止反应，然后，加入200ml水进行水解反应，搅拌15分钟静置15分钟后，分相分出下层二氯甲烷相，收集水相，得到头孢唑啉的水解液。或参照其它现有头孢唑啉的合成方法。实施例1头孢唑啉合成完成后，加水水解后，含头孢唑啉酸2g的水解液100ml，加入50ml二氯甲烷，边搅拌边滴加入质量分数10％盐酸，控制pH＝1.3～1.6，然后静置10分钟。分相，水相弃去，收集二氯甲烷相，加入100ml水，一边搅拌，一边用质量分数10％氢氧化钠溶液调pH＝6.4～6.7，静置10分钟。分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液，收率92.4％，含量98.1，单杂0.21％。对提纯后的头孢唑啉钠溶液，进行结晶，得到头孢唑啉钠纯品；结晶溶剂为丙酮；结晶溶剂的体积用量为头孢唑啉钠溶液体积的3倍；结晶温度为10～15℃。实施例2头孢唑啉合成完成后，加水水解后，含头孢唑啉酸2.5g的水解液100ml，加入80ml二氯甲烷，边搅拌边滴加入质量分数12％盐酸，控制pH＝1.3～1.6，然后静置10分钟。分相，水相弃去，收集二氯甲烷相，加入150ml水，一边搅拌，一边用质量分数10％氢氧化钠溶液调pH＝6.4～6.7，静置10分钟。分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液，收率93.0％，含量98.2，单杂0.23％。对提纯后的头孢唑啉钠溶液，进行结晶，得到头孢唑啉钠纯品；结晶溶剂为丙酮；结晶溶剂的体积用量为头孢唑啉钠溶液体积的4倍；结晶温度为10～15℃。实施例3头孢唑啉合成完成后，加水水解后，含头孢唑啉酸1.5g的水解液100ml，加入100ml二氯甲烷，边搅拌边滴加入质量分数8％盐酸，控制pH＝1.3～1.6，然后静置10分钟。分相，水相弃去，收集二氯甲烷相，加入120ml水，一边搅拌，一边用质量分数8％氢氧化钠溶液调pH＝6.4～6.7，静置10分钟。分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液，收率88％，含量98.6，单杂0.15％。对提纯后的头孢唑啉钠溶液，进行结晶，得到头孢唑啉钠纯品；结晶溶剂为丙酮；结晶溶剂的体积用量为头孢唑啉钠溶液体积的5倍；结晶温度为10～15℃。现有头本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢唑啉钠的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)头孢唑啉合成完成后，加水水解后，向水解液中加入二氯甲烷，再加入盐酸，控制pH＝1.3～1.6，静置，分相，水相弃去，收集二氯甲烷相；/n(2)向二氯甲烷相中加入水，用氢氧化钠溶液调节pH＝6.4～6.7，静置，分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢唑啉钠的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)头孢唑啉合成完成后，加水水解后，向水解液中加入二氯甲烷，再加入盐酸，控制pH＝1.3～1.6，静置，分相，水相弃去，收集二氯甲烷相；
(2)向二氯甲烷相中加入水，用氢氧化钠溶液调节pH＝6.4～6.7，静置，分相，弃去二氯甲烷相，得到提纯后的头孢唑啉钠溶液。


2.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉钠的提纯方法，其特征在于：步骤(1)中，水解液中头孢唑啉的浓度为200～400g/L。


3.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉钠的提纯方法，其特征在于：步骤(1)中，二氯甲烷的体积用量为水解液体积的0.5～2倍。


4....

【专利技术属性】
技术研发人员：徐永龙，魏青杰，李世成，黄学川，邱增会，郝乐，谢子龙，
申请(专利权)人：石药集团中诺药业石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13