【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的萘啶和异喹啉及其作为CDK8/19抑制剂的用途相关申请本专利申请要求于2014年7月17日提交的的美国临时专利申请第62/025,749号以及2015年6月18日提交的的美国临时专利申请第62/181,264号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
本专利技术涉及可用作CDK8/19抑制剂的萘啶和异喹啉化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。专利技术背景CDK8，以及其密切相关的同种型CDK19，是一种致癌转录调节激酶。与CDK家族更知名的成员(例如CDK1、CDK2和CDK4/6)不同，CDK8在细胞周期进程中不起作用。由于其在多能干细胞表型中的基本作用所致，胚胎干细胞中的CDK8敲除妨碍胚胎发育，但是CDK8耗尽不抑制正常细胞的生长。CDK8在癌症中的作用是由于其作为参与致癌作用的数个转录程序的调节因子的独特功能所致。在黑素瘤和结肠癌中，CDK8被鉴定为癌基因，CDK8基因在约50％的后一癌症中被扩增。较高CDK8的表达与较差的结肠癌、乳癌和卵巢癌预后有关。CDK8的已知癌症相关活性包括Wnt/β-联蛋白途径的正调节、生长因子诱导的转录和TGFβ信号转导。CDK8还显示维持胚胎干细胞的多能表型，并且与癌症干细胞表型有关联。DNA损伤化疗药物在内皮细胞和在其它癌症相关基质成分中诱导TNFα，一种转录因子NFκB的激活物。基质衍生的TNFα作用于肿瘤细胞，其中它诱导NFκB介导的相关的促肿瘤细胞因子CXCLl和CXCL2的产生。CXCLl和CXCL2通过与髓样细胞表面的CXCR2受体结合...
【技术保护点】
通式I所示的化合物，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.17 US 62/025,749;2015.06.18 US 62/181,2641.通式I所示的化合物，或药学上可接受的盐，式中：A是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选地被R1和/或R2取代；或者A是卤素；X是CR或N；Y是氢、OR、SR、SO2R、SOR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、C(NR)N(R)2、SO2N(R)2、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、N(R)2；–CN，卤素，C1–6脂族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；每个R3独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；R1是具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述基团任选地被1-5个RA取代；R2是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者R2是卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；或者R1和R2与它们所连接的各个原子一起形成可任选地取代的5-6元杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环具有1-4个独立地选自N、NR、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述环不是吡咯、二氢吡咯或噻唑；每个RA独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-羟基烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·席曼，J·布莱格，A·马林格，C·林克，J·瑟贝格，M·哈尼，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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