缩醛化合物及其治疗用途制造技术

本文公开了缩醛和环缩醛化合物、组合物，及其制备和用途。一些实施方案涉及其作为肝靶向化合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缩醛化合物及其治疗用途相关申请的交叉引用本专利技术要求享有2018年1月9日提交的标题为“缩醛化合物及其治疗用途”的美国临时申请第62/615,357号的权益，其全部内容援引加入本文。
技术介绍

本专利技术涉及化学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及缩醛和环缩醛化合物、组合物、其制备及其作为治疗剂的用途。现有技术他汀类药物(statins)是一类抑制HMG-CoA还原酶的肝靶向化合物，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成途径中的一种肝酶。他汀类药物被用作降脂药物，用于冠心病的预防和治疗。尽管他汀类药物有许多用途，但与其它肝靶向药物一样，他汀类药物的口服生物利用度较差，并且在肝脏中的分布不足。实际上，由于他汀类生物药物活性在肝外具有副作用，所以很大一部分患者不能服用他汀类药物。因此，需要改进的肝靶向化合物和策略，以提高肝靶向药物的生物利用度，增加药物在肝脏中的分布，并降低在肝脏外的药物生物活性。专利技术概述本文所述的一些实施方案涉及具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3和R4具有本文所述的任意值。在一些实施方案中，R1选自任选取代的C1-8烷基、-COOR5、任选取代的C2-10烷氧基烷基和任选取代的3-12元杂环基。或者，在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环基，或者R1和R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的6-10元杂环基。在一些实施方案中，R2选自H、-C(O)R6和任选取代的C2-10烷氧基烷基。或者，在一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环基，或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6-10元杂环基，其任选地被一个或多个R7取代。在一些实施方案中，R3选自H、-C(O)R8和任选取代的C2-10烷氧基烷基。或者，在一些实施方案中，R1和R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的6-10元杂环基，或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成6-10元杂环基，其任选地被一个或多个R7取代。在一些实施方案中，R4是治疗剂片段。在一些实施方案中，R5、R6和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，每个R7独立地选自任选取代的C1-8烷基、氧代、任选取代的C6-18芳基和任选取代的5-18元杂芳基。在一些实施方案中，R2和R3中的至少一个不是H，或者R1不是-COOH。此外，在一些实施方案中，如果R1和R3与它们所连接的原子一起形成6元杂环基，则R2不是H。本文所述的一些实施方案涉及具有式II所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R37、R38、R39和Z具有本文所述的任意值。在一些实施方案中，Z是O、S或NR40。在一些实施方案中，R37选自H、治疗剂片段、任选取代的C1-8烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基和任选取代的C2-10烷氧基烷基。在一些实施方案中，R38和R39各自独立地选自治疗剂片段、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-18芳基、任选取代的C2-10烷氧基烷基和任选取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R37、R38和R39中的至少一个是治疗剂片段。在一些实施方案中，治疗剂片段还任选地被一个或多个选自C1-6烷基、卤代和C6-18芳基的部分取代。在一些此类实施方案中，每个A独立地选自O、S和NR43，条件是至少一个A是O。在一些此类实施方案中，R41、R42和R43各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-18芳基、任选取代的C2-10烷氧基烷基和任选取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R40独立地选自任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-18芳基、任选取代的C2-10烷氧基烷基和任选取代的5-10元杂芳基。专利技术详述式I和式II的化合物在一些实施方案中，提供了含有缩醛部分的肝靶向化合物，其相对于其活性药物对应物提供了提高的生物利用度，相对于其活性药物对应物在肝脏中的药物分布增加，和/或降低了肝脏外的生物活性。这些化合物的各种实施方案包括具有如上所述的式I或式II所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I所示的化合物还由式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig所示的结构表示：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、X和Y具有本文所述的任意值。在式Ic所示的化合物的一些实施方案中，X是任选取代的C1-7亚烷基连接基。在一些此类实施方案中，X是任选地被一个或多个R11取代的C1-7亚烷基连接基。在一些此类实施方案中，R11选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7碳环基、3-10元杂环基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基、卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-10烷氧基烷基、C6-18芳氧基、巯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-18芳硫基和硝基。在一些此类实施方案中，R11选自C1-6烷基、C3-7碳环基、C1-6烷氧基、C6-18芳基或卤代。在另一些实施方案中，X是C2亚烷基连接基。在一些特定实施方案中，X是-CH2CH2-。在另一些实施方案中，X是C3亚烷基连接基。在一些特定实施方案中，X是-CH2CH2CH2-。在一些特定实施方案中，X是-CH2(CH2CH3)CH2-。在其它特定实施方案中，X是-CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-。在式Id所示化合物的一些实施方案中，R9和R10各自独立地是任选取代的C1-6烷基。在一些此类实施方案中，R9和R10各自独立地是任选地被一个或多个R12取代的C1-6烷基。在一些此类实施方案中，R12选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7碳环基、C3-7碳环基C1-6烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-6烷基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180109 US 62/615,3571.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1选自任选取代的C1-8烷基、-COOR5、任选取代的C2-10烷氧基烷基和任选取代的3-12元杂环基，或者：
(i)R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环基，或者
(ii)R1和R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的6-10元杂环基；
R2选自H、-C(O)R6和任选取代的C2-10烷氧基烷基，或者：
(i)R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-10元杂环基，或者
(ii)R2和R3与它们所连接的原子一起形成6-10元杂环基，其任选地被一个或多个R7取代；
R3选自H、-C(O)R8和任选取代的C2-10烷氧基烷基，或者：
(i)R1和R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的6-10元杂环基，或者
(ii)R2和R3与它们所连接的原子一起形成6-10元杂环基，其任选地被一个或多个R7取代；
R4是治疗剂片段；
R5、R6和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基；并且
每个R7独立地选自任选取代的C1-8烷基、氧代、任选取代的C6-18芳基和任选取代的5-18元杂芳基，
其中R2和R3中的至少一个不是H，或者R1不是-COOH，并且
其中，如果R1和R3与它们所连接的原子一起形成6元杂环基，则R2不是H。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ia或Ib所示的确定的1,3-顺式立体化学：





3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ic的结构：



其中X是任选取代的C1-7亚烷基连接基。


4.如权利要求3所述的化合物，其中X是任选地被一个或多个R11取代的C1-7亚烷基连接基，并且其中R11选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7碳环基、3-10元杂环基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基、卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-10烷氧基烷基、C6-18芳氧基、巯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-18芳硫基和硝基。


5.如权利要求3或4所述的化合物，其中R11选自C1-6烷基、C3-7碳环基、C1-6烷氧基、C6-18芳基和卤代。


6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中R11选自C1-6烷基和C6-18芳基。


7.如权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中X是C2亚烷基连接基。


8.如权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中X是-CH2CH2-。


9.如权利要求3至6中任一项所述的化合物，其中X是C3亚烷基连接基。


10.如权利要求3至6或9中任一项所述的化合物，其中X是-CH2CH2CH2-。


11.如权利要求3至6或9中任一项所述的化合物，其中X是-CH2(CH2CH3)CH2-。


12.如权利要求3至6或9中任一项所述的化合物，其中X是-CH2(CH3)CH2CH2(CH3)-。


13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Id的结构：



其中R9和R10各自独立地为任选取代的C1-6烷基。


14.如权利要求13所述的化合物，其中R9和R10各自独立地为任选地被一个或多个R12取代的C1-6烷基，并且其中R12选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7碳环基、C3-7碳环基C1-6烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-6烷基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基和卤代C1-6烷基。


15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R12选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷基和卤代C1-6烷基。


16.如权利要求13至15中任一项所述的化合物，其中R9是C1-6烷基。


17.如权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中R9是乙基。


18.如权利要求13至17中任一项所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。


19.如权利要求13至18中任一项所述的化合物，其中R10是乙基。


20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ie的结构：





21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式If的结构：



其中Y是C1-5亚烷基连接基，其任选地被一个或多个R7取代。


22.如权利要求21所述的化合物，其中R7选自任选取代的C6-18芳基和任选取代的5-18元杂芳基。


23.如权利要求21或22所述的化合物，其中Y是C1亚烷基连接基。


24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ig的结构：





25.如权利要求1至2或21至23中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-8烷基。


26.如权利要求1至2、21至23或25中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R13取代的C1-8烷基，并且其中R13选自卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、巯基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基和硝基。


27.如权利要求1至2、21至23或25至26中任一项所述的化合物，其中R13选自卤代、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳氧基。


28.如权利要求1至2、21至23或25至27中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OH。


29.如权利要求1至2或21至23中任一项所述的化合物，其中R1是-COOR5。


30.如权利要求1至2、21至23或29中任一项所述的化合物，其中R5是H。


31.如权利要求1至2、21至23或29中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。


32.如权利要求1至2或21至23中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-10烷氧基烷基。


33.如权利要求1至2、21至23或32中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R14取代的C2-10烷氧基烷基，并且其中R14选自卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、巯基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基和硝基。


34.如权利要求1至2、21至23或32至33中任一项所述的化合物，其中R14选自卤代、羟基、C1-6烷氧基和C6-10芳氧基。


35.如权利要求1至2、21至23或32至34中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OCH2OCH2CH3。


36.如权利要求1至2、21至23或32至34中任一项所述的化合物，其中R1是-CH(OCH2CH3)2。


37.如权利要求1至2或21至23中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的3-12元杂环基。


38.如权利要求1至2、21至23或37中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个R15取代的3-12元杂环基，并且其中R15选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6杂烷基、C3-7碳环基、3-10元杂环基、C6-18芳基、C6-18芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-6烷基、卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-10烷氧基烷基、芳氧基、巯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-18芳硫基和硝基。


39.如权利要求1至2、21至23或37至38中任一项所述的化合物，其中R15选自C1-6烷基、C3-7碳环基、C1-6烷氧基、C6-18芳基和卤代。


40.如权利要求1至2、21至23或37至39中任一项所述的化合物，其中R1是5元杂环基。


41.如权利要求1至2、21至23或37至40中任一项所述的化合物，其中R1是


42.如权利要求1至2、21至23或37至39中任一项所述的化合物，其中R1是6元杂环基。


43.如权利要求1至2、21至23、37至39或42中任一项所述的化合物，其中R1是


44.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R2是H。


45.如权利要求1至20或24中任一项所述的化合物，其中R2是-C(O)R6。


46.如权利要求1至20、24或45中任一项所述的化合物，其中R6是任选取代的C1-6烷基。


47.如权利要求1至20、24或45至46中任一项所述的化合物，其中R6是任选地被一个或多个R16取代的C1-6烷基，并且其中R16选自卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、巯基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基和硝基。


48.如权利要求1至20、24或45至47中任一项所述的化合物，其中R16选自卤代、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。


49.如权利要求1至20、24或45至48中任一项所述的化合物，其中R6是-CH(CH3)2。


50.如权利要求1至20或24中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的C2-10烷氧基烷基。


51.如权利要求1至20、24或50中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个R17取代的C2-10烷氧基烷基，并且其中R17选自卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、巯基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基和硝基。


52.如权利要求1至20、24或50至51中任一项所述的化合物，其中R17选自卤代、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。


53.如权利要求1至20、24或50至52中任一项所述的化合物，其中R2是-CH2OCH2CH3。


54.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3是H。


55.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R3是-C(O)R8。


56.如权利要求1至20或55中任一项所述的化合物，其中R8是任选取代的C1-6烷基。


57.如权利要求1至20或55至56中任一项所述的化合物，其中R8是任选地被一个或多个R18取代的C1-6烷基，并且其中R18选自卤代、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、巯基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基和硝基。


58.如权利要求1至20或55至57中任一项所述的化合物，其中R18选自卤代、羟基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。


59.如权利要求1至20或55至58中任一项所述的化合物，其中R8是-CH(CH3)2。


60.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：智林，
申请(专利权)人：配体药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US