一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种苯并吡喃类化合物，其具有对于肝纤维化良好的治疗作用。本发明专利技术化合物可显著降低肝纤维化大鼠的TGF‑β1、α‑SMA mRNA的表达，显著减轻肝纤维化程度，表现出对于肝纤维化的良好治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
本专利技术涉及医药化学领域，具体地，本专利技术涉及一种用于治疗肝纤维化的药物。本专利技术还涉及所述药物的用途及其制备方法。
技术介绍
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化，甚至会发展为肝癌，对患者的健康产生严重威胁。肝星状细胞(HepaticStellateCell，HSC)在肝纤维化形成中起了关键作用。各种病因引起的肝损伤导致HSC激活，活化的HSC增殖加速，并合成分泌大量的细胞外基质(ExtracellularMatrix，ECM)沉积于肝脏，形成纤维化。HSC被激活后，从静止的富含维生素A的状态呈现高度纤维化(肌成纤维细胞)表型。活化的HSC的收缩力增加归因于细胞骨架蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。α-SMA的表达被用作HSC激活的标志物。转化生长因子-β1(TransformingGrowthFactor-β1，TGF-β1)是主要的促纤维化细胞因子，TGF-β1通路是激活HSC促进ECM生成的主要途径(WALTONKL,etal.TargetingTGF-βmediatedSMADsignalingforthepreventionoffibrosis[J].Frontiersinpharmacology,2017,8:461)。而ECM的合成与降解平衡受基质金属蛋白酶(MatrixMetalloproteinases，MMPs)和其抑制剂TIMPs的控制，MMP蛋白促进ECM降解，TIMP蛋白通过抑制MMP的活性进而抑制ECM降解(HEMMANNS,GRAF,RODERFELDM,etal.ExpressionofMMPsandTIMPsinliverfibrosis-asystematicreviewwithspecialemphasisonanti-fibroticstrategies.JournalofHepatology,2007,46(5):955-975)。TGF-β1的过表达可抑制MMPs表达，促进TIMPs表达，进而导致ECM沉积，加剧肝纤维的形成(王乐等.调控TGF-β1/Smads信号通路抗肝纤维化的中药有效成分研究进展.中国中药杂志,2019,44(4):666-674)。因此调控TGF-β1信号通路对逆转肝纤维化的发生发展有重要作用(MIYAZAWAK,etal.TwomajorSmadpathwaysinTGF-βsuperfamilysignalling.GenestoCells,2002,7(12):1191-1204)。苯并吡喃类化合物是广泛存在于天然产物和药物分子中的一类具有药物活性的杂环化合物，研究较多的有黄酮、异黄酮等(董社英等.香豆素衍生物合成研究进展.化学世界，2009(8):494-497)。苯并吡喃类化合物种类繁多，根据母核上的取代基种类和位置的不同，有很多种不同的药理活性，例如可治疗肝病、肿瘤，可抑菌、抗氧化等。JP5349800B2公开了一种苯并吡喃类化合物及其在治疗肝病特别是肝纤维化方面的应用，WO2016072946A1公开了另一种苯并吡喃类化合物及其在治疗纤维化方面的应用，但是，它们都存在治疗效果不佳、毒副作用大等问题。本申请为了克服现有技术存在的上述问题，提供了一种新颖的苯并吡喃类化合物，其具有对于肝纤维化良好的治疗作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种对于肝纤维化具有良好治疗作用的药物。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种苯并吡喃类化合物，其具有式I所示的结构：在式I中：R1选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；Ra、Rb各自独立地选自C1-C6烷基、C1-4烷氧基C1-C4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，或者Ra、Rb与其所连接的N原子一起形成5或6元杂环烷基；R2-R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C6-C14芳基，其中，所述C6-C14芳基任选被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基中的一个或更多个取代。本专利技术的式I所示的化合物还包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式I所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及药学上可接受的辅剂、载体或赋形剂。在又一个实施方案中，本专利技术提供式I所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗肝纤维化。有益效果试验结果表明，本专利技术化合物可显著降低肝纤维化大鼠的TGF-β1、α-SMAmRNA的表达，显著减轻肝纤维化程度，表现出对于肝纤维化的良好治疗作用。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本专利技术上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由专利技术人为了对本专利技术的最佳说明而限定。如本文所述，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。如本文所述，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语包括直链和支链烃基，优选包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和新戊基等。如本文所述，术语“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的6至14个，优选6至10个碳原子的芳族碳环基团，所述的稠环可以是或不是芳族的，条件是连接点在芳族碳原子上。该术语包括苯基和萘基等。如本文所述，术语“杂环烷基”是指在环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至14元优选3至6元最优选5或6元的饱和环状基团。该术语包括吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、哌嗪基或高哌嗪基等。如本文所述，术语“化合物”是指本文所公开的通式、这些通式的任何亚属所包含的化合物以及和具有通式和亚属通式的任何特定化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。如本文所述，术语“立体异构体”是指包含一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子的盐，代表性的药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、醋酸盐、丁酸盐、己二酸盐、庚酸盐、己酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、天冬氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：



在式I中：
R1选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
Ra、Rb各自独立地选自C1-C6烷基、C1-4烷氧基C1-C4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基，或者Ra、Rb与其所连接的N原子一起形成5或6元杂环烷基；
R2-R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C6-C14芳基，其中，所述C6-C14芳基任选被卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基中的一个或更多个取代。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ra、Rb各自独立地选自C1-C4烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ra选自C1-C6烷基，所述Rb选自C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ra、Rb与其所连接的N原子一起形成哌啶基或吗啡啉基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2-R5各自独立地选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：





7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐仁爱，谢赛丽，叶蕾，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33