一种碘佛醇的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种碘佛醇的制备方法。具体而言，本发明专利技术提供的方法选用氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂实现5‑氯乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺与氯乙醇进行烷基化反应；同时，采用“一锅多步法”将产物直接水解，并经脱盐、纯化制备碘佛醇。该方法简化了生产工艺过程，有效控制了难除杂质的产生，适宜于工业化生产。

Preparation method of iodine Buddha alcohol

The present invention provides a preparation method of iodine Buddha alcohol. Specifically, the invention provides a method of using sodium hydroxide or sodium hydroxide / sodium borate / lithium chloride 5 chloracetyl amino N, N'double (2,3 two hydroxy propyl) 2,4,6 three 1,3 iodine benzene two formamide and chloride ethanol alkylation reaction; at the same time, using one pot multi step \will direct product of hydrolysis, and after desalting and purification preparation of ioversol. This method simplifies the production process, effective control of difficult impurity, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种碘佛醇的制备方法
本专利技术涉及一种碘佛醇的制备方法，所述碘佛醇广泛用作非离子型X射线造影剂。
技术介绍
碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如：由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体而言，可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。关于碘佛醇的合成，现有技术已公开多条合成路线，例如：US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。该方法后处理时采用制备液相获得碘佛醇的纯品，但该方法生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合于工业生产；同时该方法会产生烷氧异构体杂质N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-(2-羟乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响产品的收率和质量。CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后去离子精制纯化得到碘佛醇。在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧异构体杂质的产生，但其总体收率不高。US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应得到5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。该方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路线中醋酸钠参与水解的步骤属于非均相反应，时间长，条件不易控制；同时，上述烷氧异构体杂质并没有能得到有效控制。CN1477093A报道了另外一种碘佛醇的制备方法，该方法以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。但是，该方法会产生杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响终产品的质量和收率。为此，本专利技术提供了一种新的合成方法，路线简短，工艺成本低；同时，可以显著降低或避免产生难除性杂质，其反应条件简单，工艺可操作性强，便于工业生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂条件下烷基化反应的步骤。进一步地，在优选的实施方案中，上述反应过程中产生的重排杂质烷氧异构体，即杂质B(结构如下)含量小于1.4％，具体可为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0、9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4％，优选为0～0.5％。利于所获得中间体I进一步水解并经简易的纯化步骤获得高纯度的碘佛醇。另外，在实验中，由于5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，且氯乙醇易水解，这样导致烷基化反应需要在强碱性下完成，且需要加入过量的氯乙醇。与此同时，过量的氯乙醇会与5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺反应，再进一步水解得碘佛醇杂质D，具体结构如下：本专利技术烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为25％～40％，具体可为25、30、35、40％，优选30％～35％；所述烷基化反应的温度为20～60℃，具体可为20、30、40、50、60℃，优选为40～60℃；所述烷基化反应溶液的pH为10～14，具体可为10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14，优选为11.5～13.5。这样既可以保证烷基化反应的顺利进行，又可以减少氯乙醇的用量以及降低进一步水解杂质D的含量。在具体实施例中，所述碘佛醇中间体I中杂质D的含量小于1％，具体可为0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0％，优选为0～0.5％。所述反应中氢氧化钠的用量与氯乙醇的摩尔比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。硼酸钠的用量与氢氧化钠的比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。进一步，所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯，反应所溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。本专利技术还提供了一种碘佛醇的制备方法，包括所述的制备碘佛醇中间体I的步骤，还包括中间体在醋酸钠条件下水解的步骤。进一步，所述反应中醋酸钠的用量与5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的摩尔比为2:1～6:1。所述水解反应温度为回流，反应时间为10～15小时，具体可为10、11、12、13、14、15小时，优选为12～13；反应期间的pH为5.5～6.5，具体可为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5。进一步地，本专利技术所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇烷基化反应后，所得中间体I反应液无需分离直接与醋酸钠反应，即水解反应。具体来说，本专利技术采用“一锅多步法”合成中间体I。所述“一锅多步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。所述碘佛醇的制备方法还包括将水解反应液浓缩后，加入适量甲醇溶解、过滤、浓缩甲醇、脱盐和去离子后，进行精制得到高纯度的碘佛醇的步骤。具体而言，脱盐和去离子采用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，精制溶剂采用丙二醇单甲醚。进一步地，丙二醇单甲醚的用量为碘佛醇粗品的5倍量，精制温度为100℃。本专利技术所得碘佛醇液相纯度(或含量)大于99％，具体可为99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100％，优选大于99.3％。其中杂质B的含量小于0.9％，具体可为0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0％，优选小于0.4％；而杂质D的含量小于0.09％，具体可为0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0％，优选小于0.03％。本专利技术所用HPLC条件为C8色谱柱，流动相为乙腈/水(49:6)，检测波长254nm。本专利技术所用有关物质含量是请指明杂质或碘佛醇有关物质通过HPLC检测所获得的峰面积比。本专利技术所用5-氨基-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5‑氯乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂条件下发生烷基化反应的步骤，

【技术特征摘要】
1.一种碘佛醇中间体I的制备方法，包括：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂条件下发生烷基化反应的步骤，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所得中间体I中杂质B的含量小于1.4％，优选为0～0.5％；所得中间体I中杂质D的含量小于1％，优选为0～0.5％。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃与水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为25％～40％，优选30％～35％。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述烷基化反应温度为20～60℃，优选为40～60...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯宪山，王俊琰，王治安，仲新光，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32