一种碘佛醇的纯化方法技术

一种碘佛醇的纯化方法，本发明专利技术涉及一种ｘ线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法。该方法采用溶剂重结晶法对碘佛醇粗品进行两次重结晶，所用重结晶溶剂包括：正丁醇，２－甲氧基乙醇和异丙醇混合溶剂，２－甲氧基乙醇和正丁醇混合溶剂，重结晶后使碘佛醇的含量达到９９．０％以上。该方法经济实用，操作简便，适于工业化生产。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属西药类化合物的纯化方法，具体涉及一种X线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法。
技术介绍
1982年美国万灵科公司研制成功了非离子型造影剂碘佛醇(Ioversol，商品名为安射力，Optiray)，化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5--2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，化学结构见结构式一。结构式一 碘佛醇水溶性很好，渗透压也很低，化学性质也较稳定，能耐受高温灭菌，可制成注射液供应市场，可广泛地在血管内应用(适用于血管造影、尿路造影、静脉造影及造影增强电脑扫描)、蛛网膜下应用(适用于成人及儿童的腰、胸及颈脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行底池电脑扫描)和体腔内应用(关节造影、内窥镜逆行胰管造影(ERP)、内窥镜逆行胆管造影及胰管吻合造影(ERLP)、疝造影、子宫输卵管造影、涎管造影)以及胃肠道检查等。由于碘佛醇注射液直接注射入人体血管中，所以其原料药碘佛醇的纯化必须彻底。同时对于商业药品，其纯化过程有效且经济也是非常重要的。我们根据美国专利(US4396598)先对碘佛醇进行了初步纯化，得碘佛醇粗品。该纯化过程碘佛醇制备的最后一步反应是在水相中，反应结束后减压蒸干，用阴离子和阳离子交换树脂去除离子，再用活性炭脱色后，蒸发至干燥，得碘佛醇粗品，HPLC检测碘佛醇粗品含量约为92.0％。此碘佛醇粗品中含有一些非离子型杂质，主要是5-胺基-N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(见结构式二)、5-羟乙酰胺基-N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(见结构式三)、N，N＇-双(2，3-二羟丙基)-5-甲氧基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(见结构式四)。由于这些非离子型杂质的化学结构也是以三碘苯为母核，带有多个羟基，与碘佛醇的分子结构类似，所以对于碘佛醇的纯化带来一定困难。 国外对碘佛醇的纯化方法报道较多，主要有以下三种1. US4396598报道，采用高效液相制备柱来分离出碘佛醇，此方法虽然可以通过一次柱分离就纯化彻底，但其柱填料价格昂贵，且使用大量溶剂，不适合工业大生产。2. US5210300和US5160437报道，采用连续电渗析的方法对碘佛醇粗品进行纯化。这个方法虽然能去除无机盐、有机酸等能电离的杂质，但对非离子型杂质效果不明显。3. US5221485报道，采用反渗析方法对碘佛醇粗品进行纯化。此方法只能去除分子量为400以下的杂质，而非离子型杂质的分子量都接近碘佛醇的分子量807，所以此方法也不能彻底纯化碘佛醇，只能去除一些小分子量的杂质。
技术实现思路
本专利技术目的是提供。专利技术在于设计一种适于大工业生产、更经济的新的碘佛醇的纯化方法。1.本专利技术首先采用正丁醇作为结晶溶剂对碘佛醇粗品进行纯化。该方法包括使用正丁醇对碘佛醇粗品进行两次重结晶，使其含量从92.0％提高到99.0％以上，结晶溶剂的用量优选为每克碘佛醇粗品每次需40～60mL结晶溶剂，最优选为每克碘佛醇粗品每次需50mL，重结晶温度为回流温度。此方法的缺点是溶剂用量太大。具体操作步骤见实施例1。由于采用单一溶剂正丁醇存在以上缺点，我们就考虑采用混合结晶溶剂对碘佛醇粗品进行重结晶。该方法包括使用2-甲氧基乙醇和正丁醇或2-甲氧基乙醇和异丙醇作为重结晶混合溶剂，对碘佛醇粗品进行两次重结晶，使其含量从92.0％提高到99.0％以上(碘佛醇含量测定采用面积归一化法)，而结晶溶剂用量减少至只用正丁醇为结晶溶剂的三分之一。由于使用混合溶剂重结晶，碘佛醇重结晶收率也提高了。2.优选2-甲氧基乙醇和异丙醇为重结晶混合溶剂进行重结晶2-甲氧基乙醇和异丙醇的体积比优选为1∶3～6。最优选为1∶4。在结晶溶剂中，残留水份的控制很重要，需控制在0.7％以下。重结晶混合溶剂的用量优选为每克碘佛醇粗品每次需10～25mL结晶溶剂，最优选为每克碘佛醇粗品每次需15mL。碘佛醇重结晶温度优选为70～120℃，最优选为100℃。具体操作步骤见实施例2。3.优选2-甲氧基乙醇和正丁醇为重结晶混合溶剂进行重结晶 2-甲氧基乙醇和正丁醇的体积比优选为1∶4～8。最优选为1∶6.7。在结晶溶剂中，2-甲氧基乙醇含量的下限对于确保碘佛醇粗品易于溶解非常重要，其上限对于确保碘佛醇结晶而不形成非晶形固体非常重要。重结晶混合溶剂的用量优选为每克碘佛醇粗品每次需10～25mL结晶溶剂，最优选为每克碘佛醇粗品每次需15mL。碘佛醇重结晶温度优选为90～120℃，最优选为100℃。具体操作步骤见实施例3。具体实施例方式实施例1在安装有电动搅拌器和回流冷凝管的3L三口烧瓶中，将碘佛醇粗品(45g)加入到正丁醇(2250mL)中，搅拌下逐步升温至回流，回流5小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用热正丁醇(3×15mL)洗涤晶体，真空干燥后，得碘佛醇27.5g。在结晶之前和之后进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表1中。将上述第一次重结晶所得碘佛醇(27.5g)溶于水(150mL)中，减压蒸干后加入正丁醇(1375mL)，进行第二次重结晶，操作步骤同第一次重结晶，得碘佛醇19.3g，进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表1中。表1 HPLC分析结果(峰面积％) 实施例2在安装有电动搅拌器和回流冷凝管的1L三口烧瓶中，将碘佛醇粗品(45g)加入2-甲氧基乙醇(135mL)和异丙醇(540mL)的混合物中，搅拌下逐步升温至100℃，将温度保持恒定5小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用热异丙醇(3×15mL)洗涤晶体，真空干燥后，得碘佛醇29.2g。在结晶之前和之后进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表2中。将上述第一次重结晶所得碘佛醇(29.2g)溶于水(150mL)中，减压蒸干后加入2-甲氧基乙醇(88mL)和异丙醇(350mL)，进行第二次重结晶，操作步骤同第一次重结晶，得碘佛醇20.8g，进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表2中。表2 HPLC分析结果(峰面积％) 实施例3在安装有电动搅拌器和回流冷凝管的1L三口烧瓶中，将碘佛醇粗品(45g)加入2-甲氧基乙醇(90mL)和正丁醇(600mL)的混合物中，搅拌下逐步升温至100℃，将温度保持恒定5小时，接着趁热过滤白色悬浮液，在滤器上用热正丁醇(3×15mL)洗涤晶体，真空干燥后，得碘佛醇31.5g。在结晶之前和之后进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表3中。将上述第一次重结晶所得碘佛醇(31.5g)溶于水(150mL)中，减压蒸干后加入2-甲氧基乙醇(63mL)和正丁醇(420mL)，进行第二次重结晶，操作步骤同第一次重结晶，得碘佛醇25g，进行HPLC分析(水/乙腈，C8柱)。结果示于表3中。表3 HPLC分析结果(峰面积％) 权利要求1.，其特征是采用溶剂重结晶法对碘佛醇粗品进行重结晶，所用重结晶溶剂包括正丁醇，2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合溶剂，2-甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶剂。2.根据权利要求1所述的，其特征是采用正丁醇对碘佛醇粗品进行两次重结晶，重结晶溶剂的用量为每克碘佛醇粗品每次需40-60mL正丁醇，重结晶温度为回流温度。3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种碘佛醇的纯化方法，其特征是采用溶剂重结晶法对碘佛醇粗品进行重结晶，所用重结晶溶剂包括正丁醇，２－甲氧基乙醇和异丙醇的混合溶剂，２－甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邹霈，罗世能，刘娅灵，谢敏浩，何拥军，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]