本发明专利技术涉及诊断或治疗组合物，其包含单体的含碘X-射线造影剂，特别是碘普罗胺，所述组合物用于患者特别是肾功能受限患者的X-射线辅助诊断或治疗和对所述患者使用高剂量的X-射线造影剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高剂量的单体的含碘造影剂在X-射线诊断特别是在介入性X-射线诊断和含碘造影剂辅助的放射治疗中的用途现代的含碘X-射线造影剂(XCM)是基于三碘化的芳香族化合物并且它们的基本分子结构相似。目前将单体XCM(三碘化的芳香族化合物)或二聚体XCM (两个连接的三碘化的芳香族化合物)用作造影剂。(1)在相同的碘浓度下，单体XCM与二聚体XCM相比具有更低的粘度但是更高的重量克分子渗透浓度。单体XCM仅在它们的粘度和重量克分子渗透浓度上略有不同。例如，碘普罗胺的粘度和重量克分子渗透浓度仅仅略微低于其它单体例如碘海醇或碘帕醇。(2)在XCM给药后，它们经肾脏非常快速地排泄，尽管它们一般耐受性良好(3，4)，但仍可通过尚未完全了解的机制引起肾损伤。XCM-诱导的肾病是急性肾衰竭的第三大原因。 (5)已患有肾衰竭的患者例如糖尿病患者患XCM-诱导的肾病的风险显著增加。(5)尽管已进行了大量研究，XCM-诱导的肾病的发病机制仍然非常不明了。(6)XCM-诱导的肾病可能是一个多因素事件。原因之一被认为是与由XCM给药引起的诱导局部缺氧相关的肾灌注的变化。(7-9)可能的致病机制还被认为是受XCM的重量克分子渗透浓度影响的致密斑机制或肾小管球间反馈(TGF)。(9)另外，文献中还记载了直接细胞毒性作用，例如细胞活性降低和诱导肾小管细胞凋亡。(10-12)由于可能的致病机制例如缺氧或XCM的细胞毒性作用以时间和浓度依赖性的方式产生作用，所以肾脏中XCM的局部浓度，以及更特别的，肾脏暴露于XCM的持续时间是肾脏安全性的重要因素。在一些临床研究中，XCM的长时间潴留甚至被视作XCM-诱导的肾损伤的前兆。(13，14)体外研究支持XCM浓度和XCM暴露持续时间在XCM-诱导的肾病的发病机制中的重要性。体外研究表明，可能的毒性作用依赖于所使用的XCM的持续时间和浓度。已基于多项研究和多个指标(end point)对此进行了研究。(11，12)例如，Heinrich等人证明了线粒体活性的剂量和时间依赖性失活。(12)XCM浓度越高，暴露于XCM的持续时间越长，对线粒体活性的抑制越大。未观察到非离子型XCM之间的差异。用其它指标例如诱导凋亡或三磷酸腺苷(ATP)水平得到相似的结果。(11)因此，可确定较短的潴留时间或暴露指示更小的肾损伤。从体外和体内实验得知现今的XCM的耐受性的差异基本取决于快速排泄。已知单体XCM比二聚体XCM在肾脏内停留更短的时间。这一点在患者的病例研究或动物实验中得以证明。(13-20)这依赖于剂量和动物的肾脏状态。因此，在高剂量下，以及相似地在肾衰竭动物中观察到单体XCM和二聚体XCM之间的最大差异。00)例如，单体 XCM和二聚体XCM在肾衰竭^Fl大鼠中的造影剂潴留的差异显著大于在具有健康肾脏的动物中的差异。单体XCM和二聚体XCM在肾衰竭^Fl大鼠中各自的潴留也显著长于各自在具有健康肾脏的动物中的潴留。00)给药的制剂并非影响因素。在动物研究中，长潴留时间，即较高的暴露，与肾损伤增加相关，正如在细胞培养实验中所预测的那样。这由两个肾损伤的生物标记(肾损伤分子I(KIMl)和血红素氧化酶 I(HOl))来指示。Kiml在肾小管损伤中高度表达，HOl对肾脏缺氧具有特异性。因此，在这两种情况中，表达增加指示肾损伤。00)迄今，尚未知在肾脏内潴留程度方面单体XCM中还存在明显差异。这些化合物迄今已知的参数和性质未显示出明显差异。但是，我们的实验表明在肾脏内潴留和所诱导的形态学变化的严重度方面存在差异。已发现迄今使用的肾损伤的临床替代指标血清肌酸酐太不准确以致于无法定量XCM-诱导的肾损伤的程度。因为在未给药造影剂的患者中也观察到与给药造影剂后患有推断为XCM-诱导的肾病的患者中相似的血清肌酸酐大幅升尚ο我们令人惊讶地发现，与二聚体XCM以及其它单体XCM相比，如在介入性诊断，更特别的在介入性冠状动脉造影术中，以及在XCM增强的放射治疗中使用的或者可以使用的高剂量和非常高的剂量的碘普罗胺(Ultravist)从肾脏的排泄最快。与此相关的最短的潴留时间令人惊讶地引起明显更低的肾脏暴露。与所有其它XCM相比，碘普罗胺(Ultravist) 给药后在肾脏中未观察到形态学变化或者观察到明显更少的形态学变化(空泡)。由于XCM 更特别的是非离子型单体的含碘XCM的物理化学和结构性质是相似的，所以本文描述的作用是令人惊讶的并且因此是不可预见的。我们认为在肾衰竭动物中，单体造影剂之间的差异甚至更加明显。正如在动物模型中已经观察到的单体和二聚体XCM之间的差异。在X-射线诊断或XCM-辅助的放射治疗中使用高剂量的含碘X-射线造影剂应理解为表示0. 6-2g碘/kg的剂量或l_7g碘/kg的非常高的剂量。具体而言，就肾脏耐受性而言，含碘XCM碘普罗胺(Ultravist)与其它单体XCM相比在以下应用中具有优势1.当在急性病理疾病状态中，更特别地是在肾衰竭患者的急性病理疾病状态中使用多次给药或重复给药以验证诊断时，2.当在急性病理疾病状态中，更特别地是在肾衰竭患者的急性病理疾病状态中使用多次或重复给药以实施一次或多次介入时，3.在用于XCM-辅助的放射治疗中，更特别地是用于肾衰竭患者的XCM-辅助的放射治疗中时，多次或重复给药，4.如介入性X-射线诊断中，更特别地在肾衰竭患者的介入性X-射线诊断中使用 0. 6-2g碘/kg体重的高剂量或l_7g碘/kg体重的非常高的剂量以实现足够质量的诊断或疗效。本领域技术人员已知碘普罗胺以Ultravist销售并且是(1)N，N'-双(2，3_ 二羟基丙基)-2，4，6_三碘-5--N-甲基-1，3-苯二甲酰胺；(2)N， N'-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-(2-甲氧基乙酰氨基)-N-甲基间苯二甲酰胺。本专利技术涉及诊断或治疗组合物，其包含单体X-射线造影剂，所述组合物用于肾功能受限或肾衰竭患者的X-射线辅助诊断或治疗和/或用于预防肾病。本专利技术还涉及如上文所述的诊断或治疗组合物，其中所述X-射线造影剂选自碘普罗胺、碘海醇和碘帕醇。另外，本专利技术涉及如上文所述的诊断或治疗组合物，其中所述X-射线造影剂是碘普罗胺。本专利技术还涉及如上文所述的组合物，其使用高剂量的单体造影剂特别是碘普罗胺用于诊断或XCM-辅助放射治疗。本专利技术还包括X-射线辅助诊断或治疗的方法，其中使用上文所述组合物之一。本专利技术还涉及如上文所述的方法，其中将碘普罗胺用作X-射线造影剂并且使用0. 6g碘/kg-2g碘/kg的剂量。本专利技术同样涉及如上文所述的方法，其中以Ig碘/kg_7g碘/kg的剂量将碘普罗胺用作X-射线造影剂。本专利技术还涉及如上文所述方法，其使用高剂量的单体造影剂特别是碘普罗胺用于诊断或XCM-辅助放射治疗。本专利技术还包括制备用于肾功能受限或肾衰竭患者的X-射线辅助诊断或治疗的诊断或治疗组合物的方法，其使用单体X-射线造影剂。肾功能受限或肾病患者尤其可以具有以下潜在疾病高血压、心力衰竭、心源性休克、贫血、糖尿病、多发性骨髓瘤。因此，本专利技术还涉及本文所述的组合物和方法，其用于患有高血压、心力衰竭、心源性休克、贫血、糖尿病和/或多发性骨髓瘤的患者。本专利技术还涉及制备如上文所述的诊断或治疗组合物的方法，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·约斯特，H·皮奇，M·西贝尔，M·布罗伊蒂加姆，S·戈尔菲耶尔，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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