碘代X-射线造影剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供式（Ⅰ）碘代的双酚化合物及其异构体、特别是立体异构体和旋转异构体；式中，各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分可以相同或不同；各Ｒ代表氢或碘原子或基团Ｍ，在各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分上的两个或三个非相邻Ｒ基团代表碘原子，在各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分上一、两个或三个Ｒ基团代表Ｍ基团；Ｘ代表提供连接两个Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］基团的１，２或３原子链的基团；Ｘ最好是或者在桥链中含有羰基氧基基团，各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］基团是三碘苯基或各Ｒ不是氢的基团；Ｍ各自独立地是非离子性亲水性部分，Ｍ优选是包括一羟基或多羟基烷基基团的非离子性亲水性部分。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
碘代X-射线造影剂本专利技术涉及造影剂以及对造影剂的改进，尤其涉及碘代的X-射线造影剂。造影剂可以在医疗成像操作例如X-射线、磁共振和超声成像中给药，以增强物体(通常是人或动物体)图象的对比度。所得的增强的对比度可以使得不同的器官、组织或体腔更明显地观察或辨别。在X-射线造影中，造影剂通过改变分布有造影剂的身体部位的X-射线吸收特性而起作用。然而，造影剂材料作为造影剂的使用明显地在很大程度上取决于其毒性、诊断能力、它可能具有的对给药宿主的其它副作用以及存放的难易程度和给药的难易程度。因为这样的药剂通常用于诊断目的而不是获得直接的治疗效果，在研制新的造影剂时，一般希望能研制出对各种细胞的生物机体的影响尽可能小的造影剂，使它们一般产生较低的动物毒性和较低的临床副作用。造影剂的毒性和生物副作用是由于药剂的成分造成的，即溶剂或载体以及造影药及其成分(当其为离子性时例如为离子)和代谢产物。已经证实了对造影剂毒性和副作用的主要贡献因素如下：-  造影药的化学毒性，-  造影剂的渗透压度，和-  造影剂的离子性成分(或无该成分)。例如，在冠状血管造影术中，将造影剂注射到循环系统中会对血管功能造成多种严重的影响。这些影响的严重性足以对造影剂在血管造影术中的使用构成限制。-->在该方法中，在较短的时间内，造影剂团块而不是血液流动通过循环系统，造影剂的物理化学性能有差异，临时代替血液能产生不良效果，例如心率失常、QT-延长，尤其是心脏收缩力的降低和心室纤维性颤动的发生。有许多关于在例如造影术期间将造影剂灌注到循环系统对心脏功能的副作用方面的研究，人们在广泛地寻求减少或消除这些作用的方法。早期的基于三碘苯甲酸盐的可注射离子性X-射线造影剂由于注射的造影剂的高渗性特别产生渗透毒性作用。该高渗性引起渗透作用，例如水从红血球细胞、内皮细胞和心脏和血管肌肉细胞中排出。失水使得红血细胞僵硬，高渗性、化学毒性和非最佳离子性分别或一起会降低肌肉细胞的收缩力，引起小血管扩张，导致血压的降低。渗透毒性问题由非离子性三碘苯基单体(例如碘已醇)的开发而改善，该单体可以使得在相同的造影有效碘浓度下渗透毒性作用大大减少。降低渗透毒性的需要及时地导致了非离子性二(三碘苯基)二聚体例如iodixanol的开发。它进一步降低了与渗透毒性有关的问题，使得用低渗溶液也可以获得造影有效量的碘浓度。这种不必将溶液的同渗重量摩尔浓度提高到等渗水平(大约300mOsm/kg H2O)而达到造影有效量的碘浓度的能力还使得离子不平衡的毒性被各种等离子体阳离子的存在所降低(参见例如NycomedImaging AS的WO-90/01194和WO-91/13636)。然而，市售的X-射线造影剂的碘浓度高达大约300mgI/ml，具有较高的粘度，在环境温度下为大约15-60mPas，二聚体试剂一般比单体试剂的粘度更大。这样的粘度给医生带来问题，在给药时需要使用大孔针头或施加高的压力，在儿科放射照相术中和在需要迅速、团块给药的放射照相术例如血管造影术中这一问题特别明显。-->这一粘度问题是对高度浑浊的X-射线造影药特别是对高碘值化合物的发展构成了严重的障碍，其溶液提供了产生比常规碘浓度高的造影药溶液或提供具有常规碘浓度但粘度较低的造影药溶液的可能性，这些溶液更容易注射，并且在广泛的诊断研究中可以使用。本专利技术克服了现有技术材料出现的粘度问题，因而从一方面来看，本专利技术提供可以用作X-射线造影药的式I碘代芳族化合物及其异构体，尤其是立体异构体和旋转异构体：式中，各C6R5部分可以相同或不同；各R代表氢或碘原子或基团M，在各C6R5部分上的两个或三个非相邻R基团代表碘原子，在各C6R5部分上一、两个或三个R基团代表M基团；X代表提供连接两个C6R5基团的1，2或3原子链的基团；最好在X是羰基氧基或在连接链中含有羰基氧基时，C6R5基团是三碘苯基或者R不是氢；M各自独立地是非离子性亲水性部分，M最好是非离子性亲水性部分，包括一羟基烷基或多羟基烷基基团。我们发现，本专利技术的短链二聚体化合物在水溶液状态下表现出所需的低粘度。式I化合物最好是不对称的。这可以通过使用不对称2或更多原子链形成基团X和/或选择不相同的C6R5基团，即通过碘苯基端基的不相同取代而实现。不对称分子是优选的，因为发现它们具有较好的水溶性。苯基端基(C6R5部分)的这样的不相同取代可以通过具有不同数目或位置的碘取代和/或通过不同数目、位置或性质的M取代而实现。-->为使得碘负荷最大，优选三碘苯基端基，即下式基团：其中两个R基团可以相同或不同，虽然最好两者都代表M基团。当苯基端基被碘取代时，它的结构式最好如下：(式中M可以相同或不同)。一般来说，二碘苯基-二碘苯基二聚体不如二碘苯基-三碘苯基或三碘苯基-三碘苯基二聚体好，这时主要是因为它们降低了碘负荷，即每个分子有4个而不是5个或6个碘。由于三碘苯基-三碘苯基二聚体具有较高的碘负荷，的确一般优选三碘苯基-三碘苯基二聚体。溶剂化基团M可以是任何通常用来增强水溶性的非离子性基团。适宜的基团包括例如支链或支链的C1-10烷基，优选C1-5烷基，其中一个或多个CH2或CH部分可选地用氧或氮原子代替并且可选地被一个或多个选自氧基、羟基、氨基、羧基衍生物和氧代硫原子和氧代磷原子取代。特别的例子包括多羟基烷基、羟基烷氧基烷基和羟基多烷氧基烷基，这样的基团通过酰胺键连接到苯基上，例如羟基烷基氨基羰基、N-烷基羟基烷基氨基羰基和二羟基烷基氨基羰基基团。其中优选的是含有1，2，3，4，5或6个尤其是1，2或3个羟基的化合物，例如：-->-CONH-CH2CH2OH-CONH-CH2CHOHCH2OH-CONH-CH(CH2OH)2-CON(CH2CH2OH)2以及其它基团，例如-CONH2-CONHCH3-OCOCH3-N(COCH3)H-N(COCH3)C1-3-alkyl-N(COCH3)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH2OH)一、二和三羟基C1-4烷基-N(COCH3)(一、二和三羟基C1-4烷基)2-N-(COCH2OH)2-CON(CH2CHOHCH2OH)(CH2CH2OH)-CONH-C(CH2OH)3和-CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH).一般来说，M基团最好各自包括多羟基C1-4烷基，例如1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙-1-基。也可以使用其它三碘苯基X-射线造影剂领域的常规基团，并且M基团在碘苯基结构中的引入也可以通过常规技术实现。在本专利技术的二聚体化合物中，连接基团X常规上是一个键或一个包括碳、氮、氧或硫原子的1、2或3元的链，例如O，S，N或C的一原子链，NN，NC，NS，CC或CO两原子链，或者NCN，OCN，CNC，OCO，NSN，CSN，COC，OCC或CCC三原子链，例如：氧原子或基团NR1，CO，SO2或CR21；-->基团COCO，CONR1，COCR21，SOCR21，SO2NR1，CR21CR21，CR21NR1或R21O；基团NR1CONR1，OCONR1，CONR1CO，CONR1CR12，OCOO，CR12OCR12，OCR12CO，CR12CONR1，CR12CR12CR12，COCR1R1C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其异构体：＊＊＊ （Ⅰ）式中，各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分可以相同或不同；各Ｒ代表氢或碘原子或基团Ｍ，在各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分上的两个或三个非相邻Ｒ基团代表碘原子，在各Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］部分上的一个、两个或三个Ｒ基 团代表Ｍ基团；Ｘ代表提供连接两个Ｃ↓［６］Ｒ↓［５］基团的１，２或３原子链的基团；Ｍ各自独立地是非离子性亲水性部分。

【技术特征摘要】
GB 1994-9-23 9419206.91.式I的化合物及其异构体：式中，各C6C5部分可以相同或不同；各R代表氢或碘原子或基团M，在各C6R5部分上的两个或三个非相邻R基团代表碘原子，在各C6R5部分上的一个、两个或三个R基团代表M基团；X代表提供连接两个C6R5基团的1，2或3原子链的基团；M各自独立地是非离子性亲水性部分。2.权利要求1所述的化合物，其中X是羰基氧基或者在连接链中含有羰基氧基基团，各C6R5基团是三碘苯基或者是各R不是氢的基团。3.权利要求1所述的化合物，其中各M是一羟基烷基或多羟基烷基基团。4.权利要求1所述的化合物，其中X是连接构成两个C6R5基团的2或3原子链的不对称基团。5.权利要求1所述的化合物，其中两个C6R5基团是不同取代的。6.权利要求1所述的化合物，其中至少一个C6R5基团具有如下的结构：其中，两个R基团相同或不同。7.权利要求1所述的化合物，其中至少一个C6R5基团具有如下的结构：其中，M基团相同或不同。8.权利要求1所述的化合物，其中M基团是直链或支链C1-10烷基基团，该烷基中一个或多个CH2或CH部分被氧或氮原子替代或者该烷基被一个或多个选自氧、羟基、氨基、羰基衍生物和氧取代的硫和磷原子的基团取代。9.权利要求1所述的化合物，其中M基团是可选地通过酰胺键连接到苯基上的多羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基多烷氧基烷基基团。10.权利要求1所述的化合物，其中M基团选自：-CONH-CH2CH2OH，        -OCOCH3，-CONH-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A赖得贝克，T阿尔曼，M塞恩宁，S安德森，LG维斯特兰德，K高尔曼，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]