桦褐孔菌醇酯衍生物的前体药物制造技术

本发明专利技术涉及一种桦褐孔菌醇的酯类衍生物的前体药物及其用途，所述前体药物不仅增加在无机溶剂和有机溶剂中的溶解度，而且提高稳定性，从而可以用于治疗包括炎症性疾病或过敏性疾病的多种炎性疾病。疾病的多种炎性疾病。疾病的多种炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】桦褐孔菌醇酯衍生物的前体药物


[0001]本专利技术涉及一种桦褐孔菌醇酯衍生物的前体药物。

技术介绍

[0002]前体药物是指一开始虽然是无活性的药物，但是被施用至体内后通过代谢过程转变为活性形式以发挥效果。前体药物将施用至体内后立即分解的某种治疗剂(A)与另一种物质(B)结合，输送至靶细胞或组织等，然后通过体内代谢过程排出B，只留下A成分发挥治疗作用。
[0003]一方面，桦褐孔菌醇作为一种从桦树茸的醇提取物中分离出来的化合物，具有不饱和二醇(diol)的特性。桦褐孔菌醇不具有水溶性，并且在有机溶剂中溶解度较低，不稳定，因此易沉淀，口服施用时体内吸收率低。此外，由于口服施用时未沉淀的部分容易被小肠吸收，因此无法到达小肠末端或大肠，并且存在沉淀的桦褐孔菌醇不显示生物活性并排出体外的问题。
[0004]因此，为了克服如上所述的问题，有必要研发一种改善理化、生理和药学特性的桦褐孔菌醇前体药物。

技术实现思路

[0005]技术问题
[0006]本专利技术的一个方面是提供一种桦褐孔菌醇酯衍生物的前体药物或其药学上可接受的盐。
[0007]本专利技术的另一个方面是提供一种用于预防或治疗炎症性疾病或过敏性疾病的药物组合物，其包括所述前体药物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0008]本专利技术的又一个方面是提供一种用于预防或改善炎症性疾病或过敏性疾病的保健品，其包括所述前体药物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0009]本专利技术的又一个方面是提供一种用于预防或治疗炎症性疾病或过敏性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的所述前体药物或其药学上可接受的盐的步骤。
[0010]技术方案
[0011]本专利技术的一个方面提供一种桦褐孔菌醇酯衍生物的前体药物。
[0012]本专利技术的一个方面提供一种如下式1所示的桦褐孔菌醇化合物的羟基与脂肪酸、葡糖醛酸(glucuronic acid)、烷基琥珀酸酐或酚酸的羧基通过酯缩合反应形成的桦褐孔菌醇酯衍生物化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][式1][0014][0015]本专利技术的一个方面提供一种如下式2所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0016][式2][0017][0018]所述式中，R1和R2各自独立地为OH或
‑
OC(O)
‑
R3，并且R3是具有碳原子数1至30、4至30或6至30的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且
[0019]R1和R2中至少有一个是
‑
OC(O)
‑
R3。
[0020]在一个具体实施例中，所述R3是具有CH3(CH2)
a
‑
或CH3(CH2)
b
(CH＝CH[CH2])
c
(CH2)
d
‑
的未取代的直链烷基或烯基，并且a是8至24的整数，b是1至5的整数，c是1至6的整数，d是3至7的整数。
[0021]如本文所用，术语“前体药物(Prodrug)”可以是指本身可能无生物学活性，但是其在体内停留期间发生化学/生化结构转变后显示出有效的药效的药物。换句话说，虽然它是一种有用的药物，但是可以对在副作用、稳定性、溶解性、吸收性和作用持续时间等具有不合适性质的方面进行化学修饰，从而使临床使用成为可能。根据一个具体实施例的桦褐孔菌醇衍生物作为通过桦褐孔菌醇和脂肪酸的酯键形成的化合物，不仅增加了在无机溶剂和/或有机溶剂中的溶解度，提高了稳定性，并且在小肠中容易分解成桦褐孔菌醇和脂肪
酸，容易被小肠吸收。例如，所述桦褐孔菌醇衍生物可以是通过桦褐孔菌醇和琥珀酸的酯键形成的化合物。具体而言，所述桦褐孔菌醇衍生物可以通过在存在对甲苯磺酸催化的情况下，使烷基琥珀酸酐和桦褐孔菌醇进行缩合反应来合成，并且加入比桦褐孔菌醇过量的烷基琥珀酸酐，可以诱导桦褐孔菌醇的全部或至少一个羟基上酯键结合琥珀酸。反应完成后，使用碳酸氢钠中和以除去对甲苯磺酸。根据所述方法合成的褐孔菌醇衍生物化合物中，全部或至少一个所述式2中的R1和R2形成琥珀酸酯键，从而提高了水溶性，并且酯键易分解，因此容易被小肠吸收。此外，根据另一个具体实施例的桦褐孔菌醇衍生物不仅通过桦褐孔菌醇和脂肪酸的酯键增加桦褐孔菌醇的水溶性，而且降低了在小肠内的水解和体内吸收程度，以提高桦褐孔菌醇衍生物到达大肠的概率，从而在桦褐孔菌醇衍生物被大肠中的各种微生物分解的情况下，可以使桦褐孔菌醇直接发挥药理作用。例如，所述桦褐孔菌醇衍生物可以是通过桦褐孔菌醇和酚酸的酯键形成的化合物。具体而言，所述桦褐孔菌醇衍生物的酯键在大肠中水解，以释放出桦褐孔菌醇和酚酸，因此可以期待桦褐孔菌醇和酚酸各自具有的多种生理活性。因此，根据本专利技术一个方面的前体药物不仅可以减少桦褐孔菌醇的剂量，而且可以减少以高浓度摄取时可能发生的副作用。
[0022]所述桦褐孔菌醇作为桦树茸(Inonotus obliquus)的主要生理活性成分，可以按常规方法化学合成，并且可以制备成药学上可接受的盐，或可以从桦树茸提取物中分离提纯。
[0023]如本文所用，术语“桦褐孔菌醇”具有的IUPAC名称是(3S,5R,10S,13R,14R,17R)
‑
17
‑
[(2S,3R)
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基庚
‑5‑
烯
‑2‑
基]‑
4,4,10,13,14
‑
五甲基
‑
2,3,5,6,7,11,12,15,16,17
‑
十氢
‑
1H
‑
环戊二烯并[a]菲
‑3‑
醇((3S,5R,10S,13R,14R,17R)
‑
17
‑
[(2S,3R)
‑3‑
hydroxy
‑6‑
methylhept
‑5‑
en
‑2‑
yl]‑
4,4,10,13,14
‑
pentamethyl
‑
2,3,5,6,7,11,12,15,16,17
‑
decahydro
‑
1H
‑
cyclopenta[a]phenanthren
‑3‑
ol)。
[0024]所述桦褐孔菌醇衍生物可以通过化学或生物学方法合成。具体而言，所述桦褐孔菌醇衍生物可以根据桦褐孔菌醇和脂肪酸的酯化反应合成。所述脂肪酸可以是C
10
至C
30
不饱和或饱和脂肪酸，并且可以选自由C1至C
10
羧酸或酚酸组成的组。所述不饱和脂肪酸可以是例如，肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、顺式
‑6‑
十六碳烯酸、油酸、反式油酸、异油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五稀酸、芥酸和二十二碳六烯酸等。所述饱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种如下式1中的桦褐孔菌醇化合物的羟基与脂肪酸、葡糖醛酸、烷基琥珀酸酐或酚酸的羧基通过酯缩合反应形成的桦褐孔菌醇酯衍生物化合物或其药学上可接受的盐：[式1]2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述桦褐孔菌醇酯衍生物化合物如下式2所示：[式2]所述式中，R1和R2各自独立地为OH或
‑
OC(O)
‑
R3，并且R3是具有碳原子数1至30的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且R1和R2中至少有一个是
‑
OC(O)
‑
R3。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R3是具有CH3(CH2)
a
‑
或CH3(CH2)
b
(CH＝CH[CH2])
c
(CH2)
d
‑
的未取代的直链烷基或烯基，并且a是8至24的整...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴钟泰，阮富强，朴规斌，李兰英，
申请(专利权)人：忠南大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：