一种氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶制造技术

本发明专利技术提供了一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶、该结晶的制备方法、包含该结晶的结晶组合物、包含该结晶和其结晶组合物的药物组合物以及该结晶和其结晶组合物的医药用途。本发明专利技术的结晶具有纯度高、结晶度高、稳定性好、易于制备的优点，可供制备细胞周期蛋白依赖性激酶4和6引起的疾病的药物。 。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物的结晶，具体而言，本专利技术涉及一种氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶。本专利技术还涉及氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的制备方法，含有氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物、药物组合物及其在医药领域的用途。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentproteinkinases,CDKs)是重要的细胞酶，其在调节细胞分化和增殖中发挥重要功能。细胞周期蛋白依赖性激酶是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，调节不同底物磷酸化，从而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化异常会导致人类肿瘤的形成。Palbociclib的原研公司是OnyxPharmaceuticalsInc.，现授权给辉瑞开发，作为一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶-4/6抑制剂，能够靶向性治疗乳腺癌。该药于2015年2月在美国批准上市，适应症为与来曲唑联用治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，该乳腺癌作为初始内分泌治疗的转移性疾病呈现雌激素受体(ER)阳性并且人表皮生长因子受体2(HER2)阴性。虽然氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，但因为氘和氢的质量以及形成的键能差别，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，同时使得药物某些性质得到改善，比如药物代谢动力学性质。现有技术中，WO2014150925和CN104447739A公开了多种氘代Palbociclib化合物，但具体氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶未见报道。除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质涉及加工、制造、储存稳定性等)的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是提供了一种如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶：如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，使用Cu-Kα辐射，其在X-射线衍射(XRD)图谱中，具有2θ＝10.1°、14.6°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°±0.2°的衍射峰，典型地具有2θ＝10.1°、11.7°、12.0°、13.0°、14.6°、15.2°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°、25.3°、25.6°±0.2°的衍射峰，更典型地具有2θ＝10.1°、10.4°、11.7°、12.0°、12.7°、13.0°、14.6°、15.2°、15.9°、16.6°、16.9°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、23.1°、24.5°、25.3°、25.6°、26.0±0.2°的衍射峰。在本专利技术的部分实施方式中，本专利技术的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的衍射峰具有如下特征：序号2θ(°)相对强度(％)序号2θ(°)相对强度(％)110.162.92123.64.9210.47.82224.581.5311.720.22325.15.0412.024.62425.322.6512.718.92525.625.0613.020.52626.09.0714.640.52726.73.1815.223.92827.34.3915.919.92928.24.91016.660.93028.86.81116.911.03129.95.11217.8100.03230.95.61318.75.63332.47.01419.275.33433.06.21519.674.23533.53.91620.23.43634.14.61721.240.73735.03.61821.814.53835.34.01922.57.93935.94.42023.19.4在本专利技术的部分实施方式中，本专利技术的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶具有如图1所示的的X-射线衍射图谱。在本专利技术的部分实施方式中，本专利技术的如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶具有如图2所示的DSC图谱。本专利技术进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物。在本专利技术的一个方案中，如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶占结晶组合物重量50％以上，较好的是80％以上，更好的是90％以上，最好的是95％以上。本专利技术进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的药物组合物，该药物组合物中包含有效量如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶或者如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的结晶组合物，此外，该药物组合物还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。本专利技术进一步提供了如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶或其结晶组合物在制备治疗细胞周期蛋白依赖性激酶4和6引起的疾病的药物的用途，优选的，所述疾病选自乳腺癌。本专利技术另一个方面提供了一种如式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶的制备方法，包括如下步骤：1)将如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib分散在有机溶剂A中，得混悬液，2)向步骤1)所得混悬液中滴加羟乙基磺酸，搅拌使固体全部溶解，3)向步骤2)所得溶液中加入有机溶剂B，搅拌并升温至30～60℃，4)将步骤3)所得溶液降温至-10～10℃，持续搅拌，过滤、洗涤、干燥，即得。在本专利技术的部分实施方式中，步骤1)中，所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选甲醇。在本专利技术的部分实施方式中，步骤1)中，每1g如式Ⅱ所示氘代Palbociclib对应加入1～10ml有机溶剂A；优选地对应加入2～6ml有机溶剂A；更优选地对应加入4ml有机溶剂A。在本专利技术的部分实施方式中，步骤2)中，如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib与羟乙基磺酸摩尔量比为1.0:1.0～1.5，优选1.0:1.0～1.2，更优选1.0:1.0。在本专利技术的部分实施方式中，步骤3)中，所述有机溶剂B选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种，优选甲醇。在本专利技术的部分实施方式中，步骤3)中，每1g如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib对应加入1～10mL有机溶剂B；优选地对应加入2～6mL有机溶剂B；更优选地对应加入4mL有机溶剂B。在本专利技术的部分实施方式中，步骤3)中，优选升温至40～50℃，更优选45℃。在本专利技术的部分实施方式中，步骤4)中，优选降温至0～5℃，更优选4℃。本专利技术如式Ⅱ所示的氘代Palbociclib的制备方法来自于WO2014150925，在此全文引入作为参考。本专利技术所述的X-射线粉末衍射测试按照如下条件进行：采用BrukerD8D2X-射线衍射仪测定。测试条件如下：靶：Cu:K-Alpha，波长管压Voltage：30kV，管流Cur本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，其特征在于，在X‑射线衍射图谱中，具有2θ＝10.1°、14.6°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°±0.2°的衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，其特征在于，在X-射线衍射图谱中，具有2θ＝10.1°、14.6°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°±0.2°的衍射峰。2.如权利要求1所述的一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，其特征在于，具有2θ＝10.1°、11.7°、12.0°、13.0°、14.6°、15.2°、16.6°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、24.5°、25.3°、25.6°±0.2°的衍射峰。3.如权利要求2所述的一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，其特征在于，具有2θ＝10.1°、10.4°、11.7°、12.0°、12.7°、13.0°、14.6°、15.2°、15.9°、16.6°、16.9°、17.8°、19.2°、19.6°、21.2°、23.1°、24.5°、25.3°、25.6°、26.0°±0.2°的衍射峰。4.如权利要求3所述的一种式Ⅰ所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的结晶，其特征在于，X-射线衍射峰具有如下特征：序号2θ(°)相对强度(％)序号2θ(°)相对强度(％)110.162.92123.64.9210.47.82224.581.5311.720.22325.15.0412.024.62425.322.6512.718.92525.62...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32