一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物制造技术

本发明专利技术公开了一类用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的化合物，其为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐可应用于促尿酸排泄以治疗或预防高尿酸血症或痛风。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类(4-羟基苯基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮类衍生物及其组合物和在药物方面的用途。
技术介绍
痛风(Gout)是由于人体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代谢性疾病，以尿酸盐沉积在关节等部位而引起的剧烈疼痛为主要特征。当体内血清尿酸水平超过6.8mg/dL时，尿酸盐将在人体组织的滑膜液、外周关节的软骨、耳朵的耳廓和手肘的鹰嘴囊等处出现尿酸单钠盐结晶沉积。当有此类症状时，即可诊断为痛风(TerkeltaubRA.CrystalDepositionDiseases.In:GoldmanL,Aus-ielloD,eds.TheCecilTextbookofMedicine,23rded.Philadelphia,PA:SaundersElsevierCo；2008:2069-2075)(RichetteP,BardinT.Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328)。痛风在普通人群中的发病率在1％-2％左右，发达国家发病率较高，2007-2008年的一份调查报道称，美国痛风病人已达830万。中国近十几年的痛风发病率直线上升，据报道称中国痛风患者人数已超5000万，且男性痛风患者人数远高于女性。目前治疗痛风的药物主要有抗急性痛风性关节炎药、抑制尿酸生成药以及促进尿酸排泄药。抗急性痛风药主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、促肾上腺皮质激素和糖皮质激素等。抑制尿酸生成药主要有别嘌呤醇和非布索坦。其作用机理是通过抑制嘌呤向尿酸转化所需的黄嘌呤氧化酶，以减少尿酸的生成。促进尿酸排泄药主要有丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆等。急性痛风发作的治疗只能控制症状、减轻患者疼痛，无法降低体内血尿酸水平。其中秋水仙碱毒性很大，常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应。临床上常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇使用剂量大，对一些人可引发致命性的StevensJohnson综合症(皮肤重症多形红斑)，也常伴有胃部不适、恶心、腹泻、头疼、发热、食欲不振、体重减轻、排尿疼、血尿等副作用。另一黄嘌呤氧化酶抑制剂为非布索坦，于2009年在欧美上市，其疗效虽然优于别嘌呤醇，但也有十分严重的心血管和胃肠道不适副作用，同时会导致头疼及一定的肝损伤。苯溴马隆促尿酸排泄作用十分优异，但有很大的肝脏毒性。丙磺舒和苯磺唑酮促尿酸排泄的作用十分差、使用剂量大，副作用大。促尿酸排泄作用机理为抑制尿酸在近端小管的重吸收，增加尿酸的肾脏排泄而降低血尿酸浓度。人体约70％的尿酸经肾脏排泄，而高尿酸血症患者中约有80-85％是由于尿酸排泄障碍所致(CheesemanC.Solutecarrierfamily2,member9anduricacidhomeostasis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension,2009,18(5):428-432)。促尿酸排泄药在高尿酸血症和痛风的治疗中占有十分重要的地位。位于近曲小管上皮细胞膜的人尿酸阴离子转运蛋白1(humanurateaniontransporter1,hURAT1)是有机阴离子转运体(OAT)超家族成员，由SLC22A12基因编码，其cDNA存在多种突变，易引起尿酸代谢异常，一项Meta分析表明该基因对血尿酸水平有0.13％的变量贡献(SoA,ThorensB.Uricacidtransportanddisease.JournalofClinicalInvestigation.2010,120(6):1791-1799)。该基因编码的URAT1在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1转运作用可降低尿酸重吸收，促进尿酸在肾脏的排泄，而达到降低体内血尿酸水平的效果(MichaelFW,JutabhaP,QuadaB.Developingpotenthumanuricacidtransporter1(hURAT1)inhibitors.JournalofMedicinalChemistry.2011,54:2701-2713)。目前市场主要使用的URAT1抑制剂为苯溴马隆，其化学名称为(3,5-二溴-4-羟苯基)(2-乙基-3-苯并呋喃基)甲酮，由法国Snaofi-Synthelabo公司研制，并于1976年上市。该药是目前世界市场最有效的促尿酸排泄药，已使用近40年。但苯溴马隆有很大的肝脏毒性，没能进入美国市场，2003年已从大部分欧洲国家撤出(JansenTL,ReindersMK,vanRoonEN,etal.BenzbromaronewithdrawnfromtheEuropeanmarket:anothercaseof\absenceofevidenceisevidenceofabsence\.ClinicalExperimentalRheumatology,2004,22(5):651)。其另一缺点是对肝脏CYP2C9酶有较强的抑制作用。但因市场缺乏好的抗痛风药物，仍然有中国、德国、日本、巴西、新西兰等20多个国家在广泛使用。研究表明，苯溴马隆肝毒性主要是由人体肝脏代谢所引起。该药物易被肝脏的CYP2C9氧化代谢成6-羟基苯溴马隆，再进一步被P450s酶系代谢成两种邻苯双醌类产物，此类物质化学性质活泼，可通过与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的巯基共轭加成，使蛋白质变性失活，从而导致肝毒性。(MatthewG.McDonald,RettieAE.Sequentialmetabolismandbioactivationofthehepatotoxinbenzbromarone:formationofglutathioneadductsfromacatecholintermediate.ChemicalResearchinToxicology.2007,20(12):1833-1842)。苯溴马隆还有其它一些副作用，如腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状；斑疹、潮红、瘙痒等皮肤过敏症。无论是促尿酸排泄药物还是抑制尿酸生成药物在临床应用中均存在很大的毒副作用，因此，研究开发高效、低毒的抗痛风药物具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，设计并提供一类具有抑制URAT1转运尿酸能力、促进尿酸排泄的(4-羟基苯基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮类衍生物。体内、体外试验结果表明，与苯溴马隆相比较，本专利技术提供的化合物能够明显提高对URAT1的抑制效果，同时还可显著增加在小鼠体内的尿酸排泄；并可降低对正常肝脏细胞的毒性。大鼠急性毒性试验的口服最大耐受剂量结果表明，本专利技术提供的化合物的毒性远远低于苯溴马隆。显示本专利技术提供的化合物具有更优异的促尿酸排泄作用和更高的安全性。本专利技术的另一目的是提供一种含有(4-羟基苯基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮类衍生物的药物组合物。本专利技术的第三个目的是提供上述(4-羟基苯基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮类衍生物在预防或治疗高尿酸血症、肾病或痛风方面的用途本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1‑5烷基、取代或非取代的C1‑3烷氧基、取代或非取代的C1‑3烷硫基中的一种或多种；R3选自取代或非取代的下述基团：C1‑4烷基或C3‑4环烷基，其取代基选自氘、卤素、C1‑2烷基或C3‑4环烷基；R4或R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、取代或非取代的C1‑3烷基、取代或非取代的C1‑3烷氧基、取代或非取代的C1‑3烷硫基中的一种或几种；R1、R2、R4或R5中的取代基选自氘、卤素、C1‑3烷基、C3‑4环烷基或C1‑3烷氧基。

【技术特征摘要】
2015.09.10 CN 20151057611071.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、取代或非取代的C1-5烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C1-3烷硫基中的一种或多种；R3选自取代或非取代的下述基团：C1-4烷基或C3-4环烷基，其取代基选自氘、卤素、C1-2烷基或C3-4环烷基；R4或R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C2-3烯基、C2-3炔基、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C1-3烷硫基中的一种或几种；R1、R2、R4或R5中的取代基选自氘、卤素、C1-3烷基、C3-4环烷基或C1-3烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基中的一种或几种；其取代基选自氘、卤素、C1-3烷基、C3-4环烷基或C1-3烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1或R2分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自取代或非取代的下述基团：C1-3烷基、C3-4环烷基；其取代基选自氘、卤素、C1-2烷基或C3-4环烷基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4或R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、乙烯基、乙炔基、取代或非取代的C1-2烷基、取代或非取代的C1-2烷氧基、取代或非取代的C1-2烷硫基中的一种或几种；其取代基选自氘、卤素、C1-2烷基、C3-4环烷基或C1-3烷氧基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4或R5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2烷氧基或C1-2烷硫基中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮，(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羟基-3,5-二碘苯基)甲酮，(3-氯-4-羟基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮，(3-氯-4-羟基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮，3-氯-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈，(3-溴-4-羟基-5-碘苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮，(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羟基-3-碘-5-甲基苯基)甲酮，(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-羟基-3-碘苯基)甲酮，5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈，(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：史东方，傅长金，承曦，朱江华，文杰，顾杰，
申请(专利权)人：江苏新元素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32