五氟利多的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种五氟利多的制备方法，包括如下步骤：(1)将丁二酸酐和氟苯经付氏反应，再用酸分解，收集式(2)化合物；(2)然后在溶剂中，经还原剂还原，收集式(3)化合物；(3)再与氟苯经Friedel–Crafts反应，收集式(4)化合物，(4)然后与氯甲酸乙酯反应，生成式(5)化合物，(5)与式(ⅩⅦ)所示化合物反应，水解，收集式(6)化合物，(6)用还原剂还原，再对还原产物进行分解，然后收集五氟利多(Ⅰ)；本发明专利技术收率高，成本低，反应条件温和，路线短，适合工业生产，三废少且易处理，适用于工业生产。反应通式如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及五氟利多的制备方法。
技术介绍
五氟利多(Penfluridol，R16341)是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)类衍生物，化学结构与抗精神病药氟哌啶醇类似，化学名为1-[4,4-双(4-氟苯基)丁基]-4-(4-氯-3-三氟甲苯基)-4-哌啶醇；英文名为1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(4-chloro-3-trifluorotolyl)-4-piperidinol。分子式：C28H27ClF5NO，分子量：523.97，化学结构式如下：五氟利多为白色或类白色结晶，熔点105-108℃，易溶于氯仿、丙酮、热乙醇，微溶于石油醚、水和稀盐酸。临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。五氟利多的特点是作用时间长，服用方便，每周口服一次(约40mg/次/周)对精神分裂症的各型、各病程均有良好的疗效。药理与临床：五氟利多可抑制由苯丙胺在大鼠身上引起的刻板动作，并能抑制阿扑吗啡使狗产生的呕吐和a-肾上腺素受体阻断作用。在狗的药理实验中证实五氟利多对抗阿扑吗啡的作用时间可延续一周之久。五氟利多作用缓效持久的主要原因系药物贮存于脂肪组织中并自其中缓慢释放，在脑中与受体结合稳定，且透入和离开脑组织过程缓慢。通过人体临床药理观察，经口腔一次服药后色谱法检测，其血浆水平在24--72小时达到高峰，服药7天后，血中浓度仍可检出。大部分以原型随粪便排出体外，少量随尿液排出体外。五氟利多的另一特点是毒性低，安全域高：数十年以来，在中国、美国、加拿大等国家临床应用中可以证实，五氟利多完全可以列为常用的安全、强效抗精神病药物。长效口服抗精神病药---五氟利多研制和临床应用成功，标志着抗精神病药物发展中的新阶段，对广泛治疗城乡非住院性各型精神分裂症病患者，对精神分裂症维持治疗，减少复发和再住院等均是一种良好的治疗方法。尽管五氟利多已上市多年，但国内外对其化学制备工艺技术很少研究，在早期的文献报道中，有多种制备方法，如下所述：工艺(一)：1971年文献Ger.Offen.[P],2040231,(1971)Hermans.H.K.F.首先报道了五氟利多的化学合成，其工艺过程如下所示：上述工艺是通过4,4、-二氟苯酮(Ⅱ)为起始原料，与环丙基溴化镁反应生成双4-(氟苯基)环丙基甲醇(Ⅲ)，然后与氯化亚砜反应得1,1-双(4-氟苯基)-4-氯丁烯(Ⅳ)，经催化氢化得1,1-双(4-氟苯基)-4-氯丁烷(Ⅴ)，最后与4-氯-3-三氟甲基苯基-4-哌啶醇(ⅩⅦ)在甲基异丁酮中回流反应三天，生成五氟利多(Ⅰ)，文献：Sindelar.K.et al,Collect Czech.Chem.Commun[J],38(12):3879--3901,(1973).上述工艺中，文献资料对各步反应均未报道制备收率，而起始原料环丙基溴化镁也不易制备，因此文献Sindelar.K.et al,Collect Czech.Chem.Commun[J],38(12):3879--3901,(1973).认为此工艺技术不是很好。工艺(二)：1973年后，Sindelar.K.等又研究成功了下述工艺技术，其工艺过程如下所示：上述工艺由4,4-双(4-氟苯基)丁碘烷为起始原料，与4,4-乙烯二氧缩哌啶酮在戊酮中反应脱去碘化氢生成N-[4,4-双(4-氟苯基)丁烷基]-4,4-乙烯二氧缩哌啶酮，再经酸水解得N-[4,4-双(4-氟苯基)丁烷基]-4-哌啶酮(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)与4-氯-3-三氟甲基苯溴化镁反应得五氟利多(Ⅰ)。此工艺路线看似简单，但其中有多种中间体需要制备，过程较复杂，且文献报道收率较低。工艺(三)：过程如下：此工艺以4-氯-(4-氟苯基)丁酰酮(Ⅷ)开始，与4-氟苯溴化镁反应生成4-氯-双(4-氟苯基)丁醇(Ⅸ)，再与沸腾的氢碘酸在乙酸、红磷催化下反应得4-碘-双(4-氟苯基)丁烷(Ⅹ)，最后与4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇(ⅩⅦ)制得成品五氟利多(Ⅰ)。此合成工艺具有收率高的特点，但中间体(Ⅸ)、(Ⅹ)质量不易纯化，付产物很多，难以控制产品质量，且要使用碘氢酸，原料来源较困难，因此也不算理想的工艺技术。工艺(四)，如下所示：上述工艺首先通过Stobber反应，用4,4、-氟苯酮与丁二酸二乙酯反应生化合物(Ⅺ)，再经酸或碱水解后产生双(4-氟苯)次甲基丁二酸(Ⅻ)，经催化氢化得4,4-双(4-氟苯)丁酸，与氯化亚砜反应后不经分离直接与化合物(ⅩⅦ)得化合物(ⅩⅣ)，经还原后得最终产品-五氟利多。该工艺的缺陷是，在上述各步反应中，Stobber反应收率较低；氢化催化生产操作较难，不安全；用氯化亚砜反应，废气污染很大，难处理等。上述各种五氟利多原料药的制备技术除早期英国专利Brit.1141664和德国专利Ger.Offen.2040231有过报道外，在国外未见有其他专利报道。在国内至今既没有专利报道，也未见文献杂志报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种五氟利多的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。本专利技术的方法，包括如下步骤：(1)以丁二酸酐和氟苯为起始原料，在三氯化铝存在下，经付氏反应，再用酸分解，然后从反应产物中收集所生成的式(2)所示的3-(4-氟苯甲酰)丙酸；所述的酸选自盐酸、硫酸酸或硝酸，优选的酸为重量浓度为8～12％的盐酸；式(2)所示的化合物与三氯化铝的摩尔比为1:2.4～2.8；优选的反应温度为83～87℃，特别优选为85℃，也可以在其他温度下如60～90℃下反应；丁二酸酐与氟苯的摩尔比为1∶6～7，优选1∶6.37；(2)将式(2)所示的化合物在溶剂中，经还原剂还原，然后从反应产物中收集所生成式(3)所示的4-(4-氟苯基)丁内酯；所选的还原剂选自四氢硼钠或四氢硼钾，但四氢硼钾反应收率较好，因此优选四氢硼钾；所述的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇等，但乙醇反应最好，因此优选乙醇；反应温度为20～50℃，可选30℃反应，也可选40℃反应，或25℃反应，影响不大，反应时间为在3～6小时，根据反应物料的多少而定，式(2)所示化合物与还原剂的摩尔比优选为1∶2.18，一般为1∶2～3；(3)将式(3)所示的化合物，与氟苯在三氯化铝存在下，经Friedel–Crafts反应，然后收集生成的式(4)所示的4,4-双(4-氟苯基)丁酸；反应温度为10～15℃，反应时间为1～3小时，优选2小时，式(3)所示的化合物与三氯化铝的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.2；式(3)所示的化合物与氟苯的摩尔比优选为1∶12，一般为1∶10～14，收率稳定在80％以上；(4)将式(4)所示的化合物与氯甲酸乙酯反应，生成式(5)所示的混酐，不需分离；反应温度为-5～5℃，反应时间为0.5～2小时，式(4)所示的化合物与氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶1.1566，一般为1∶1～2；(5)将式(5)所示的混酐与式(ⅩⅦ)所示的4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇反应，应温度为25～50℃，反应时间为4～8小时，式(5)所示的化合物与化合物(ⅩⅦ)的摩尔比优选为1∶1.16，一般为1∶1～1.5；然后加水分解20～40分钟，再从反应产物中收集式(6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
五氟利多的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以丁二酸酐和氟苯为起始原料，在三氯化铝存在下，经付氏反应，再用酸分解，然后从反应产物中收集所生成的式(2)所示的3‑(4‑氟苯甲酰)丙酸；(2)将式(2)所示的化合物在溶剂中，经还原剂还原，然后从反应产物中收集所生成式(3)所示的4‑(4‑氟苯基)丁内酯；(3)将式(3)所示的化合物，与氟苯在三氯化铝存在下，经Friedel–Crafts反应，然后收集生成的式(4)所示的4,4‑双(4‑氟苯基)丁酸；(4)将式(4)所示的化合物与氯甲酸乙酯反应，生成式(5)所示的混酐，不需分离；(5)将式(5)所示的混酐与式(ⅩⅦ)所示的4‑(3‑三氟甲基‑4‑氯苯基)‑4‑哌啶醇反应，然后加水分解，再从反应产物中收集式(6)所示的1‑[4,4‑双(4‑氟苯)丁酰基]‑4‑(3‑三氟甲基‑4‑氯苯)‑4‑哌啶醇；(6)将式(6)所示的化合物在溶剂中，用还原剂还原，再对还原产物进行分解，然后从反应体系中收集获得目标产物五氟利多(Ⅰ)；反应通式如下：

【技术特征摘要】
1.五氟利多的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以丁二酸酐和氟苯为起始原料，在三氯化铝存在下，经付氏反应，再用酸分解，然后从反应产物中收集所生成的式(2)所示的3-(4-氟苯甲酰)丙酸；(2)将式(2)所示的化合物在溶剂中，经还原剂还原，然后从反应产物中收集所生成式(3)所示的4-(4-氟苯基)丁内酯；(3)将式(3)所示的化合物，与氟苯在三氯化铝存在下，经Friedel–Crafts反应，然后收集生成的式(4)所示的4,4-双(4-氟苯基)丁酸；(4)将式(4)所示的化合物与氯甲酸乙酯反应，生成式(5)所示的混酐，不需分离；(5)将式(5)所示的混酐与式(ⅩⅦ)所示的4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇反应，然后加水分解，再从反应产物中收集式(6)所示的1-[4,4-双(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇；(6)将式(6)所示的化合物在溶剂中，用还原剂还原，再对还原产物进行分解，然后从反应体系中收集获得目标产物五氟利多(Ⅰ)；反应通式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸选自盐酸、硫酸酸或硝酸，式(2)所示的化合物与三氯化铝的摩尔比为1:2.4～2.8；温度为60～90℃，丁二酸酐与氟苯的摩尔比为1∶6～7。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所选的还原剂选自四氢硼钠或四氢硼钾，反应温度为20～50℃，式(2)所示化合物与还原剂的摩尔比为1∶2～3。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为10～15℃，反应时间为1～3小时，式(3)所示的化合物与三氯化铝的摩尔比为1:1～1.5，式(3)所示的化合物与氟苯的摩尔比为1∶10～14。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为-5～5℃，反应时间为0.5～2小时，式(4)所示的化合物与氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶1～2。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，应温度为25～50℃，反应时间为4～8小时，式(5)所示的化合物与化合物(ⅩⅦ)的摩尔比1∶1～1.5，然后加水分解20～40分钟。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，反应温度为30-40℃，反应时间4～8小时，式(6)所示化合物与还原剂的摩尔比为1∶1～2。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的还原剂选自四氢硼钠、四氢 铝锂或催化氢化，所选的溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、丁醚，乙醚。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的对还原产物进行分解的方法，包括如下步骤：(1)加水分解15～40分钟，水的用量为0.1～0.3ml水/g式6所示化合物；(2)加入重量浓度为20％的氢氧化钠溶液分解15～30分钟，氢氧化钠溶液的用量为0.2～0.3ml/g式6所示化合物；(3)再加入水分解10～20分钟，水的用量为0.1～0.3ml水/g式6所示化合物。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的从反应体系中收集获得目标产物的方法，包括如下步骤：将分解物过滤，滤液(乙醚)用无水碳酸钾干燥。过滤，滤饼用乙醚洗涤。将滤液和洗涤液常压蒸馏回收乙醚后真空抽干，加入混合溶剂，加热回流溶解，趁热过滤，滤液冷却至5～15℃，静置结晶，析出的结晶在-5～0℃过夜。过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，抽干，干燥得白色结晶产品，所述的混合溶剂由如下配比的组分组成：氯仿：石油醚(60-90℃)＝1:3～5，重量比。11.五氟利多的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式(5)所示的混酐与式(ⅩⅦ)所示的4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-哌啶醇反应，然后加水分解，再从反应产物中收集式(6)所示的1-[4,4-双(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇；(2)将式(6)所示的化合物在溶剂中，用还原剂还原，再对还原产物进行分解，然后从反应体系中收集获得目标产物五氟利多(Ⅰ)，反应通式如下：12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，应温度为25～50℃，反应时间为4～8小时，式(5)所示的化合物与化合物(ⅩⅦ)的摩尔比1∶1～1.5，然后加水分解20～40分钟。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为30-40℃，反应时间4～8小时，式(6)所示化合物与还原剂的摩尔比为1∶1～2。14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的还原剂选自四氢硼钠、四氢铝锂或催化氢化，所选的溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、丁醚，乙醚。15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的对还原产物进行分解的方法，包括如下步骤：(1)加水分解15～40...

【专利技术属性】
技术研发人员：申玉良，曹春宇，郑良彬，舒志坚，申玉军，肖云生，刘红，
申请(专利权)人：湖南中南制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43