一种哈西奈德的制备方法技术

本发明专利技术提供一种哈西奈德的制备方法，化合物

【技术实现步骤摘要】
一种哈西奈德的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种哈西奈德的制备方法
。

技术介绍

[0002]哈西奈德
(Halcinonide)
又名氯氟舒松，化学名为
16
α
,17
‑
[(l
‑
甲基亚乙基
)
双
(
氧
)]‑
11
β
‑
羟基
‑
21
‑
氯
‑9‑
氟孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮，是一种人工合成的强效肾上腺皮质激素，属于甾体激素类药物，分子式：
C
24
H
32
ClFO5，分子量：
454.97
其结构式如下：
[0003][0004]哈西奈德乳膏是
1982
年在美国上市，由
RANBAXY
公司开发，商品名为
HALOG。
主要为外用制剂，有
0.1
％的哈西奈德溶液
、
哈西奈德软膏
、
哈西奈德乳膏三种剂型
。
局部抗炎作用强，适应症为接触性湿疹
、
异位性皮炎
、
神经性皮炎
、
面积不大的银屑病
、
硬化性萎缩性苔藓
、
扁平苔藓
、r/>盘状红斑性狼疮
、
脂溢性皮炎
(
非面部
)
肥厚性瘢痕
。
[0005]目前报道的哈西奈德的合成方法主要下面三条路线，路线一为
Klaus Annen
最早报道的哈西奈德的合成方法，以氢化可的松
‑
21
‑
甲磺酸酯为起始物料，经过
11,17
位双硝酸酯化
、
消除氯代
、
双羟化
、
缩酮
、
溴羟
、
环氧
、
氟化氢开环七步反应制备，其总收率为
27.5
％，每步都进了过硅胶柱纯化，不利于工业化生产
。
[0006]路线二为天津太平洋制药有限公司报道的方法，以孕甾
‑
4,9(11),16
‑
三烯
‑
3,20
‑
二酮为起始物料，经过羟基化后氯代
、16,17
位双羟化
、20
位脱保护
、16,17
位缩酮
、9,11
位环氧
、
氟化开环六步得哈西奈德
。
该路线总收率为
46
％，所得哈西奈德
HPLC
纯度为
96.33
％
。
该路线起始物料不易得，且先缩酮再上氟，容易导致上氟反应时有部分缩酮水
。
[0007]路线三为山东泰华生物科技股份有限公司报道的方法，以醋酸氢化可的松为起始物料，经过脱水
、
环氧
、
上氟
、
水解
、
氯代
、
氧化
、
缩酮七步反应制得
。
该路线总收率为
43
％，所得哈西奈德
HPLC
纯度为
99.63
％
。
该路线所用起始物料价格昂贵，脱水步骤使用五氯化磷，对设备腐蚀性高
。
先得到
11
位羟基再进行高锰酸钾氧化
16,17
双键，
11
位存在被氧化为羰基的风险
。

技术实现思路

[0008]为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种操作更为简便
、
安全的哈西奈德制
备方法
。
[0009]本专利技术的一种哈西奈德的制备方法，包括以下步骤：
[0010][0011]S1
，在
‑
10℃
～
0℃
下条件下，化合物
HX00
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺
(NCS)
混合并通入二氧化硫气体进行反应，得到化合物
HX01
；
[0012]优选的，步骤
S1
包括下述条件中的一种或多种：
[0013]S11
，化合物
HX00
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺均溶解在有机溶剂中；进一步优选的，
S11
中所述的有机溶剂包括但不限于吡啶
、
三乙胺
、
哌啶
、DMF、DME、
哌嗪
、4
‑
甲基哌嗪中的一种或多种；
[0014]S12
，在惰性气体保护
、
‑
20℃
～
‑
15℃
条件下，将
N
‑
氯代丁二酰亚胺加入化合物
HX00
的溶液中；
[0015]S13
，以
0℃
～
5℃
的酸性溶液终止反应，控制反应液
pH
值为4～5；进一步优选的，
S13
中所述的酸性溶液选自盐酸溶液
、
硫酸溶液
、
硝酸溶液
、
碳酸溶液
、
甲酸溶液
、
乙酸溶液
、
丙酸溶液或甲磺酸溶液；
[0016]S14
，反应终止后在
5℃
～
10℃
下搅拌1～
4h。
[0017]S2
，在
‑
5℃
～
0℃
条件下，化合物
HX01
与碱溶液进行催化水解反应，得到化合物
HX02
；
[0018]优选的，步骤
S2
包括下述条件中的一种或多种：
[0019]S21
，将碱性溶液滴加至化合物
HX01
的溶液中；
[0020]S22
，化合物
HX01
的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶液；
[0021]S23
，催化水解反应时间为
4.5
～
8h
；
[0022]S25
，催化水解反应后，调节反应液
pH
值至中性，结晶，干燥；进一步优选的，可采用所用酸为盐酸溶液
、
硫酸溶液
、
硝酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种哈西奈德的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1
，在
‑
10℃
～
0℃
下条件下，化合物
HX00
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺混合并通入二氧化硫气体进行反应，得到化合物
HX01
；
S2
，在
‑
5℃
～
0℃
条件下，化合物
HX01
与碱溶液进行催化水解反应，得到化合物
HX02
；
S3
，化合物
HX02
与对甲苯磺酰氯在
‑
5℃
～
0℃、
碱性溶液中反应，再升温至
30℃
～
40℃
继续反应，得到化合物
HX03
；
S4
，在
‑
5℃
～
0℃
条件下，化合物
HX03
与高价锰化物反应，再加入还原剂还原，得到化合物
HX04
；
S5
，在反应温度
40℃
～
45℃
的条件下，化合物
HX04
与丙酮在酸性溶液中进行反应，得到化合物
HX05
；
S6
，在反应温度
‑
5℃
～
0℃
的条件下，化合物
HX05
与溴化剂在酸性溶液中进行反应，得到化合物
HX06
；
S7
，在反应温度
‑
5℃
～
0℃
的条件下，化合物
HX06
在碱性溶液催化下进行反应，得到化合物
HX07
；
S8
，在反应温度
‑
60℃
～
‑
70℃
的条件下，化合物
HX07
与氟化氢反应，得到哈西奈德；步骤
S3、S4、S5、S6、S7
的反应均在惰性气体保护下进行
。2.
根据权利要求1所述的哈西奈德制备方法，其特征在于，步骤
S1
包括下述条件中的一
种或多种：
S11
，化合物
HX00
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺均溶解在有机溶剂中；
S12
，在惰性气体保护
、
‑
20℃
～
‑
15℃
条件下，将
N
‑
氯代丁二酰亚胺加入化合物
HX00
的溶液中；
S13
，以
0℃
～
5℃
的酸性溶液终止反应，控制反应液
pH
值为4～5；
S14
，反应终止后在
5℃
～
10℃
下搅拌1～
4h。3.
根据权利要求2所述的哈西奈德制备方法，其特征在于，
S11
中所述的有机溶剂选自吡啶
、
三乙胺
、
哌啶
、DMF、DME、
哌嗪或4‑
甲基哌嗪中的一种或多种；和
/
或，
S13
中所述的酸性溶液选自盐酸溶液
、
硫酸溶液
、
硝酸溶液
、
碳酸溶液
、
甲酸溶液
、
乙酸溶液
、
丙酸溶液或甲磺酸溶液
。4.
根据权利要求1所述的哈西奈德制备方法，其特征在于，步骤
S2
包括下述条件中的一种或多种：
S21
，将碱性溶液滴加至化合物
HX01
的溶液中；
S22
，化合物
HX01
的溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶液；
S23
，催化水解反应时间为
4.5
～
8h
；
S25
，催化水解反应后，调节反应液
pH
值至中性，结晶，干燥
。5.
根据权利要求1所述的哈西奈德制备方法，其特征在于，步骤

【专利技术属性】
技术研发人员：申洁，缪静，李继超，申玉良，曹春宇，舒志坚，彭正中，
申请(专利权)人：湖南中南制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：