【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法。
技术介绍
1、五氟利多(penfluridol，r16341)，化学名为1-[4,4一双(4-氟苯基)丁基〕-4-(4-氯-3一三氟甲苯基)-4-哌啶醇(1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(4-chloro-3-trifluorotolyl)-4-piperidinol)，分子式：c28h27clf5no，分子量：523.97，为白色或类白色结晶固体，熔点105℃-108℃，易溶于乙醇、氯仿、丙酮，微溶于石油醚、水和稀盐酸等，是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)类衍生物，化学结构与抗精神病药氟哌啶醇类似。其结构式为：
2、
3、五氟利多临床上常用于治疗各型精神分裂症，更适用于病情缓解者的维持治疗。五氟利多的特点是作用时间长，服用方便，每周口服一次(约40mg/次/周)对精神分裂症的各型、各病程均有良好的疗效。
4、4,4-二(4-氟苯基)丁酸是一些五氟利多制备工艺中的重要中间体，如中国专利cn106187863a公开了一种制备五氟利多的方法，以氟苯为起始原料，经过付式反应，还原反应，friedel–crafts反应，缩合反应，还原反应，最后得到五氟利多，其部分反应通式如下：
5、
6、反应过程中4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸为4,4-二(4-氟苯基)丁酸的异构体杂质。五氟利多实际生产过程中需要对4-(4-氟苯基
7、
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，反应条件温和，操作简单，目标产物收率高且易纯化。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，包括如下步骤：
3、
4、s1：将化合物(ⅲ)与氟苯在催化剂催化下进行friedel-crafts反应，得到化合物(ⅱ)；
5、添加所述催化剂时反应体系温度低于0℃；friedel-crafts反应温度大于0℃；
6、s2：化合物(ⅱ)在水解催化剂条件下水解，得到化合物(ⅰ)。
7、优选的，步骤s1所述催化剂选自alcl3、fecl3、sncl4、bf3、ticl4、zncl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、hf、h2so4或h3po4中的任意一种或多种。
8、优选的，步骤s1所述催化剂与化合物(ⅲ)的摩尔比为1：1～2：1。
9、优选的，步骤s1中friedel-crafts反应温度为10℃～50℃。
10、优选的，步骤s1中friedel-crafts反应时间为2h～5h。
11、优选的，步骤s2中水解催化剂选自盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种。
12、优选的，步骤s2中水解催化剂为浓度10％～20％的酸或碱的溶液。
13、优选的，步骤s2中水解催化剂与化合物(ⅱ)的重量比为3：1～10：1。
14、优选的，步骤s2中水解的温度为-5℃～25℃。
15、优选的，所述式化合物(ⅲ)的制备方法包括：
16、
17、化合物(ⅳ)在碱性条件下与还原剂进行还原反应，得到式化合物(ⅲ)。
18、优选的，所述还原剂选自lialh4、lialh(ome)3、lialh(ot-bu)3、libh4、nabh4和kbh4中的一种或多种。
19、优选的，化合物(ⅳ)与还原剂的摩尔比为1:1～3。
20、优选的，所述还原反应的温度为10℃～60℃，还原反应的反应时间为5h～8h。
21、与现有技术相比，本专利技术的有益效果：
22、本专利技术提供了一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，以带有2-氟苯基的化合物作为起始原料，通过对反应条件的控制，安全、简单、有效的获得五氟利多重要杂质4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸，收率大于92％，纯度大于97.0％。
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1.一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述催化剂选自AlCl3、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4、ZnCl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、HF、H2SO4或H3PO4中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述催化剂与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1：1～2：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中Friedel-Crafts反应温度为10℃～50℃。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中Friedel-Crafts反应时间为2h～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解催化剂选自盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解催化剂为浓度10％～20％的酸或碱的溶液。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征
9.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解的温度为-5℃～25℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式化合物(Ⅲ)的制备方法包括：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自LiAlH4、LiAlH(OMe)3、LiAlH(Ot-Bu)3、LiBH4、NaBH4和KBH4中的一种或多种。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，化合物(Ⅳ)与还原剂的摩尔比为1:1～3。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为10℃～60℃，还原反应的反应时间为5h～8h。
...【技术特征摘要】
1.一种4-(4-氟苯基)-4-(2-氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1所述催化剂选自alcl3、fecl3、sncl4、bf3、ticl4、zncl2、五氯化铌、三氟甲磺酸盐、hf、h2so4或h3po4中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1所述催化剂与化合物(ⅲ)的摩尔比为1：1～2：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中friedel-crafts反应温度为10℃～50℃。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中friedel-crafts反应时间为2h～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中水解催化剂选自盐酸溶液、硫酸溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的任意一种。
7.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：申洁，张宇博，彭正中，申玉良，曹春宇，
申请(专利权)人：湖南中南制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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