取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，旨在提供一种取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法。该取代的呋喃异黄酮类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，其中R1、R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。该产品是一类具有新骨架的天然呋喃异黄酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异黄酮类的药物活性研究提供支撑；其制备方法步骤简单，损失率低。对于工业化生产有重要意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，更具体地，涉及一种取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法。
技术介绍
异黄酮对心血管疾病、骨质疏松症以及更年期综合症具有预防甚至治愈使用。自然界中异黄酮资源十分有限,大豆是唯一含有异黄酮且含量在营养学上有意义的食物资源,因此在有机合成中发展新的异黄酮类化合物合成路线具有重要的意义。甲基取代的呋喃环结构在天然产物中广泛存在，并具有多样的生物活性，例如丹参酮可以治疗心血管疾病，呋喃佛术烷具有植物化感作用，倍半萜类化合物cacalol具有抗高血糖和抗菌的作用。因此呋喃环被甲基取代的呋喃异黄酮类化合物及其衍生物具有潜在的药物活性，并且该类化合物迄今仍未被报道。本专利专利技术了一种简单，高产率的由环己二酮制备该类衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法。为解决技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种取代的呋喃异黄酮类衍生物，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，R1,R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。本专利技术中，该取代的呋喃异黄酮类衍生物具有下述任意一种结构：本专利技术进一步提供了所述取代的呋喃异黄酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；将体系在室温下搅拌5天后，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后在室温下搅拌反应5h；然后用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中；将体系冷却到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得到5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的粗产品；所述3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与氢化钠及乙酸乙酯的摩尔比为1:5:3，每毫升乙二醇二甲醚对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；(5)将5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤、浓缩滤液，并用硅胶色谱柱分离，得到纯净的产物所述5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的投料量为0.1g；(6)将和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛用二甲基亚砜溶解，将体系加热到75℃，保持搅拌反应4h；将体系冷却至室温后，加入饱和的氯化钠溶液，析出绿色的固体；过滤，得到纯净的反应产物为该步骤中与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:3.5，每毫升二甲基亚砜对应的的投料量为0.045g；(7)将产物用氯仿溶解，加入碘；将体系在密封条件下，室温搅拌12h；然后向体系中加入5％的亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，用氯仿萃取反应液2-3次；合并的有机相用5％的碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸除氯仿，得到纯净的产物该步骤中与碘的摩尔比为1:3，用于溶解的每毫升氯仿对应的的投料量为0.045g；(8)将碳酸钠和醋酸钯均匀分散于聚乙二醇10000与甲醇的混合溶剂中，然后将体系密封加热到50℃；然后向体系中加入然后将体系密封，保持50℃，搅拌4h；冷却到室温后，加入水淬灭反应，反应液用乙醚萃取2-3次；合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物；将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到取代的呋喃异黄酮类衍生物的纯净产物；该步骤中碳酸钠和醋酸钯的摩尔比为1:1.5:2:0.01；每克混合溶剂对应的的投料量为1g，混合溶剂中聚乙二醇10000与甲醇的比例为1:1；中，R1、R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。与现有技术相比，本专利技术能够取得的有益效果：(1)本专利技术提供的呋喃异黄酮类衍生物是一类具有新骨架的天然呋喃异黄酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异黄酮类的药物活性研究提供支撑。(2)本专利技术提供的呋喃异黄酮类衍生物的制备方法，步骤简单，损失率低。对于工业化生产有重要意义。附图说明图1是本专利技术提供的呋喃异黄酮类衍生物的合成示意图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液，然后将体系在室温下搅拌5天，然后将体系用4N的盐酸酸化，过滤酸化后的反应液，得到的固体即为产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该步骤中1,3-环己二酮与氢氧化钾及氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g。该步的产率为65％。所得产物的结构为：分子式：C12H14O4中文命名：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯英文命名：ethyl3-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-2-carboxylate分子量：222.09外观：白色固体核磁共振氢谱：(400MHz,Chloroform-d)δ4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.60–2.46(m,5H),2.20(p,J＝6.4Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。实施例2将3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代的呋喃异黄酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，R1,R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种取代的呋喃异黄酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，R1,R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。2.根据权利要求1所述取代的呋喃异黄酮类衍生物，其特征在于，该取代的呋喃异黄酮类衍生物具有下述任意一种结构：3.权利要求1或2中所述取代的呋喃异黄酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；将体系在室温下搅拌5天后，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后在室温下搅拌反应5h；然后用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；所述3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中；将体系冷却到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴军，何兴瑞，娄永根，商志才，顾海宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33