一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法，各组分的重量百分含量为：阿仑膦酸钠0.01%‑0.05%，固体脂质0.29%‑0.5%，脂溶性乳化剂0.19%‑0.5%,水溶性乳化剂0.49%‑0.98%,余量为蒸馏水。本发明专利技术所用制备方法为剪切‑超声法，将阿仑膦酸钠包裹于固体脂质纳米粒中所得。精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到油相；将水溶性乳化剂加入蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相；将水相倒入油相，经高速剪切、超声破碎后，即得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。尿液排泄动力学结果显示，大鼠口服固体脂质纳米粒的生物利用度是阿仑膦酸钠溶液剂的3‑4倍。

Alendronate solid lipid nano particle and preparation method thereof

The invention discloses a alendronate loaded solid lipid nanoparticles and its preparation method, the weight percentage of each component is: alendronate 0.01% 0.05%, 0.29% 0.5% solid lipid, lipid soluble emulsifier 0.19% water-soluble emulsifier 0.5%, 0.49% 0.98%, amount of distilled water. The preparation method for shear ultrasonic method, alendronate was encapsulated in solid lipid nanoparticles in the. Each precision according to the prescribed amount, alendronate was firstly dissolved in a small amount of organic solvent, and solid lipid and fat soluble emulsifier, heating and melting, get the oil phase; water soluble emulsifier into distilled water, and heated to the same temperature as the oil phase, water phase; the water poured into the oil phase by the shearing, sonication, namely alendronate loaded solid lipid nanoparticles. The urine excretion kinetics showed that rat oral solid lipid nanoparticles the bioavailability of alendronate solution 3 4 times.

【技术实现步骤摘要】
一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体来说，涉及一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法。
技术介绍
骨质疏松症（osteoporosis）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因此骨折是其常见的并发症，以髋部，椎体和桡骨远端发生最多。目前在世界常见病、多发病中居第7位。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。妇女在进入绝经期后骨量丢失明显，如无适当预防和治疗，骨质疏松将不可避免地造成桡骨、脊柱和髋部等处的骨折。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。现有防治骨质疏松的药物主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、解偶联剂、骨矿化剂、降钙素类、雌性激素类以及中医药等。临床上以阿仑膦酸钠(福善美)的应用最为广泛,与降钙素、雌激素受体调节剂和利塞膦酸钠进行比较显示,阿仑膦酸钠升高骨密度（BMD）的作用最强。Bone等报道了一项大样本的研究,结果显示接受阿仑膦酸钠治疗10年者其BMD持续增加,10年时与基线相比,腰椎BMD增加13.7%,股骨颈BMD增加5.5%,大转子BMD增加10.2%。二膦酸盐类药物是近二十年发展起来的一种新药，其作为骨吸收抑制剂来预防骨质疏松或者作为抗骨质疏松的主要药物。二膦酸盐类药物主要机制是通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，降低骨转换，增加骨密度，从而降低骨折的发生率。阿仑膦酸钠是第三代二膦酸盐类药物的代表药物，也是临床上使用最为广泛的抗骨质疏松药物。其结构式为：阿仑膦酸钠为白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。其化学名为[4-氨基-1-羟基亚丁基]二膦酸钠。与前两代二膦酸盐类药物相比，阿仑膦酸钠的抗骨吸收性强，且没有骨矿化抑制作用，是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。但是该药物治疗存在一定副作用，如胃肠道反应，反酸、胃灼热、腹痛、食管炎、食管溃疡等上消化道症状限制一部分骨质疏松患者使用该药物。并且阿仑膦酸钠口服生物利用度极低，据报道，鼠、犬猴的生物利用度分别为0.9%，1.8%，1.7%，人口服后绝对生物利用度低于1.0%。因此体内血药浓度极低，常通过测定尿液中药物的累积排泄量来评价其生物利用度。因此，提高其生物利用度，缓解其不良反应是该药目前迫切要解决的问题。目前关于阿仑膦酸钠的专利主要有阿仑膦酸钠药物组合物、阿仑膦酸钠粉物剂、阿仑膦酸钠泡腾颗粒剂、阿仑膦酸钠粉针剂、阿仑膦酸钠固体分散体、阿仑膦酸钠纳米制剂、阿仑膦酸钠环糊精包合物、阿仑膦酸钠肠溶制剂、阿仑膦酸钠复方制剂等，这些制剂在减少黏膜刺激性，降低不良反应具有显著优势，但大部分没有其口服生物利用度信息。固体脂质纳米粒(Solidlipidnanoparticles，SLN)是以固态的天然或合成的脂质为载体制成的粒径约为50-1000nm的胶体给药系统。SLN可口服给药、注射给药、局部给药、肺部给药，SLN口服后,利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积,提高生物利用度,减少不规则吸收。纳米微粒具有独特的粒径大小、其超微小体结构非常容易进入组织间隙，并通过被高分子材料包埋药物，可减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度。鉴于此，本专利技术对阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒进行研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种简单可行的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法，使其在发挥其治疗作用时具有良好的缓控释作用，提高阿仑膦酸钠生物利用度，从而降低毒副作用。所得的固体脂质纳米粒具有粒径小、包封率高、稳定性好的特点。尿液排泄动力学结果显示，大鼠口服固体脂质纳米粒的生物利用度是阿仑膦酸钠溶液剂的3-4倍。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：本专利技术首先公开了一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，包括以下各组分：阿仑膦酸钠、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和蒸馏水。各组分的重量百分含量为：阿仑膦酸钠0.01%-0.05%，固体脂质0.29%-0.5%，脂溶性乳化剂0.19%-0.5%,水溶性乳化剂0.49%-0.98%,余量为蒸馏水。所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为山嵛酸甘油脂。所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物；优选为大豆卵磷脂。所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类,聚山梨酯类,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物；优选为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类；最优选为泊洛沙姆188。本专利技术所提供的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法包括以下步骤：步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到油相；步骤二，将水溶性乳化剂加入蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相；步骤三，将水相倒入油相，经高速剪切、超声破碎后，既得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。其中，步骤一所述有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二氯甲烷中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物；优选为无水乙醇。步骤一、二所述油相和水相的温度为85℃。步骤三所述高速剪切的转速为7000转，剪切时间为3min；超声破碎功率为300w，超声时间为3min。本专利技术所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均包封率62.65±2.41%，粒径为120.27±1.17nm。本专利技术中所述脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂、有机溶剂的不同种类及其不同用量对阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均粒径、多分散系数(PDI)、包封率起重要影响作用。其中，阿仑膦酸钠与山嵛酸甘油脂、大豆卵磷脂、无水乙醇、泊洛沙姆188制备的阿仑膦酸钠脂质纳米粒质量评价较好；优选的,3mg阿仑膦酸钠，30mg山嵛酸甘油酯，20mg卵磷脂、0.4ml无水乙醇、50mg泊洛沙姆188所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均粒径120.27nm，PDI为0.29，zeta电位为-19.2，包封率为62.5%，质量评价最好。改变脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂的种类或用量或者采用不同的制备方法，对制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的粒径、分散系数、包封率均会有显著影响。例如，在其他条件均一致的情况下，仅改变脂溶性乳化剂的用量，用量分别为50mg、20mg、10mg时，所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的质量评价存在明显差异，平均粒径为90.43——130.17nm，多分散系数(PDI)为0.34——0.45，zeta电位为-10.85——-19.1，包封率为2.71%——62..65%；其中,脂溶性乳化剂用量为20mg时，平均粒径为120.27nm，PDI为0.29，zeta电位为-19.1，包封率为62.65%。质量评价最好。同时用溶剂挥发法和本专利技术制备方法制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，对各自的最优处方制得的纳米粒进行评价结果为，溶剂挥发法制得的固体脂质纳米粒平均粒径为128.9nm，PDI为0.37，zeta电位为-11.6，包封率为23.8%，故本专利技术制备方法更优于溶剂挥发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：各组分的重量百分含量为 ：阿仑膦酸钠0.01%‑0.05%，固体脂质0.29%‑0.5%，脂溶性乳化剂 0.19%‑0.5%, 水溶性乳化剂0.49%‑0.98%, 余量为蒸馏水。

【技术特征摘要】
1.一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：各组分的重量百分含量为：阿仑膦酸钠0.01%-0.05%，固体脂质0.29%-0.5%，脂溶性乳化剂0.19%-0.5%,水溶性乳化剂0.49%-0.98%,余量为蒸馏水。2.按照权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，硬脂酸，山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物。3.按照权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物。4.按照权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类，聚山梨酯类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物。5.一种权利要求1所述阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法步骤如下：步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢宝刚，王毓，王海鹏，杨婧，余梦杰，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：江西,36