氨氯地平自由碱的制备方法技术

本发明专利技术属于化工制药领域，特别涉及一种氨氯地平自由碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)以甲苯为反应溶剂，40wt％的一甲胺水溶液作为脱保护剂，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护得到氨氯地平自由碱粗品；(2)用甲苯对氨氯地平自由碱粗品溶解，再滴加正己烷进行重结晶，得高纯度的氨氯地平自由碱。本发明专利技术具有便于操作、反应时间短、反应状态稳定、适于工业化生产的特点。

【技术实现步骤摘要】


本专利技术属于化工制药领域，特别涉及一种氨氯地平自由碱的制备方法。

技术介绍

苯磺酸氨氯地平是第三代双氢吡啶类钙拮抗剂。和同类降压药物相比，具有口服吸收好、生物利用度高、半衰期长，不良反应少等优点。目前，该品种是治疗高血压的首选药物，其销售额居世界心血管类药物的首位，具有非常好的市场前景。
邻苯二甲酰基氨氯地平，是该药物目前比较普遍的中间体。欲制得氨氯地平自由碱，需对该中间体进行脱保护。常用的脱保护试剂有：水合肼、一甲胺水溶液和甲胺醇溶液。如下所示：
水合肼作为脱保护试剂时，反应时间短，2小时即可完成，且生成的酞肼容易除去(不溶于乙醇)。但水合肼有毒且有爆炸的危险，且生成的酞肼沉淀，容易包扎氨氯地平自由碱。多次洗涤后，酞肼沉淀中仍残留很多氨氯地平自由碱，造成收率偏低。
有的文献利用甲胺醇溶液，如WO2006003672A1，但甲胺醇溶液在市场上难以购到。
有的文献利用一甲胺气体，如WO2007096724A1，但不易操作。
有的文献利用一甲胺水溶液进行脱保护，不使用有机溶剂，如US2007260065A1。由于邻苯二甲酰基氨氯地平不溶于水，从而造成反应时间长达25小时，且后处理繁琐。
WO2005023769A1也是使用一甲胺水溶液，进行脱保护，反应溶剂为二氯甲烷。本专利技术人试图重复WO2005023769A1的工艺，然后对氨氯地平自由碱粗品进行精制。用甲苯进行精制时，发现有大量的难溶的絮状物。本专利技术人试图将其过滤掉，但是很难过滤，必须使用加压抽滤。经研究发现，难溶的絮状物为脱保护反应过程,脱掉的基团与一甲胺生成的化合物---N-甲基邻苯二甲酰胺(结构如下式所示)，并包扎一定的氨氯地平自由碱。所以利用该工艺制得的氨氯地平自由碱的收率和质量都偏低，且不便于操作。
由此证明：脱保护反应过程，脱掉的基团与一甲胺生成的化合物---N-甲基邻苯二甲酰胺，在甲苯中的溶解度非常小。这个结论提醒本专利技术人员：使用甲苯作为脱保护反应溶剂，反应完毕水洗时，N-甲基邻苯二甲酰胺应该就保留在水层，从而应该能解决精制时难过滤的问题。

技术实现思路

本专利技术的目的是提供一种氨氯地平自由碱的制备方法，具有便于操作、反应时间短、反应状态稳定、适于工业化生产的特点。
本专利技术所述的一种氨氯地平自由碱的制备方法，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护生成氨氯地平自由碱，包括以下步骤：
(1)以甲苯为反应溶剂，40wt％的一甲胺水溶液作为脱保护剂，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护得到氨氯地平自由碱粗品；
(2)用甲苯对氨氯地平自由碱粗品溶解，再滴加正己烷进行重结晶，得高纯度的氨氯地平自由碱。
其中，步骤(1)中各物质间的量比关系优选为甲苯：40wt％的一甲胺水溶液：邻苯二甲酰基氨氯地平＝4～10ml：5～7ml：1g，反应温度优选为20～40℃。
步骤(2)中各物质间的量比关系优选为甲苯：正己烷：邻苯二甲酰基氨氯地平＝1～2ml：1～3ml：1g，重结晶温度优选为30～60℃。
本专利技术的优点在于：(1)解决了邻苯二甲酰基氨氯地平在一甲胺水体系中难溶解的问题，缩短了反应时间；(2)反应初期，邻苯二甲酰基氨氯地平不能完全溶解在配量的甲苯中(邻苯二甲酰基氨氯地平在二氯甲烷中的溶解度很大，反应初期，邻苯二甲酰基氨氯地平能完全溶解在配量的二氯甲烷中)，随着反应的进行，逐渐溶解、反应、转化为氨氯地平自由碱，进而拟制了邻苯二甲酰基氨氯地平分子中酯基的水解，也有利于提高了氨氯地平自由碱的收率；(3)将反应产生的氨氯地平自由碱保留在甲苯层，拟制了分子中酯基的水解，提高了氨氯地平自由碱的收率；(4)反应生成的氨氯地平自由碱在甲苯中的溶解度也小于在二氯甲烷中的溶解度，随着反应的进行，会有氨氯地平自由碱不断沉淀出来，进而拟制了氨氯地平自由碱分子中的酯基的水解，也有利于提高了氨氯地平自由碱的收率；(5)解决了以往专利的难过滤的问题。
具体实施方式
以下结合实施例对本专利技术做进一步说明。
实施例1：
向反应罐内投入邻苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，40℃反应6小时。反应完毕，停止搅拌，静置30分钟，分出有机相；水相再用甲苯提取两次；合并有机相，水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥。然后压滤，滤液减压蒸馏至干，得氨氯地平自由碱粗品。
向所得氨氯地平自由碱粗品中加入甲苯130Kg，加热至60℃，使粗品完全溶解。然后，于此温度下滴加正己烷120Kg，析晶6小时后过滤，得氨氯地平自由碱精制品80Kg，脱保护反应和精制两步总收率为81.1％。
实施例2：
向反应罐内投入邻苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，20℃反应11小时。反应完毕，停止搅拌，静置30分钟，分出有机相；水相再用甲苯提取两次；合并有机相，水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥。然后压滤，滤液减压蒸馏至干，得氨氯地平自由碱粗品。
向所得氨氯地平自由碱粗品中加入甲苯125Kg，加热至30℃，使粗品完全溶解。然后，于此温度下滴加正己烷125Kg，析晶6小时后过滤，得氨氯地平自由碱精制品81Kg，脱保护反应和精制两步总收率为82.2％。
实施例3：
向反应罐内投入邻苯二甲酰基氨氯地平130Kg、甲苯563Kg和40wt％的一甲胺水溶液806Kg，30℃反应6小时。反应完毕，停止搅拌，静置30分钟，分出有机相；水相再用甲苯提取两次；合并有机相，水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥。然后压滤，滤液减压蒸馏至干，得氨氯地平自由碱粗品。
向所得氨氯地平自由碱粗品中加入甲苯130Kg，加热至50℃，使粗品完全溶解。然后，于此温度下滴加正己烷120Kg，析晶6小时后过滤，得氨氯地平自由碱精制品80Kg，脱保护反应和精制两步总收率为81.1％。
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【技术保护点】
一种氨氯地平自由碱的制备方法，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护生成氨氯地平自由碱，其特征在于包括以下步骤：(1)以甲苯为反应溶剂，40wt％的一甲胺水溶液作为脱保护剂，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护得到氨氯地平自由碱粗品；(2)用甲苯对氨氯地平自由碱粗品溶解，再滴加正己烷进行重结晶，得高纯度的氨氯地平自由碱。

【技术特征摘要】
1.一种氨氯地平自由碱的制备方法，将邻苯二甲酰基氨氯地平脱保护生成氨氯地平自由
碱，其特征在于包括以下步骤：
(1)以甲苯为反应溶剂，40wt％的一甲胺水溶液作为脱保护剂，将邻苯二甲酰基氨氯地平
脱保护得到氨氯地平自由碱粗品；
(2)用甲苯对氨氯地平自由碱粗品溶解，再滴加正己烷进行重结晶，得高纯度的氨氯地
平自由碱。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平自由碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢彦敏，
申请(专利权)人：青岛市黄岛区中医医院，
类型：发明
国别省市：山东;37