一种大环内酯类化合物关键中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙的一种新工艺及纯化方法，利用红霉素盐与水合肼进行反应得红霉素腙，再利用该方法所得的红霉素腙合成地红霉素、罗红霉素或其他大环类酯类化合物，其收率得到大幅度提高，并且几乎没有副产物产生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙的一种新工艺及纯化方法。
技术介绍
地红霉素（Dirithromycin）是一种14元环内酯类抗生素，由德国的贝林格尔英格海姆公司的子公司Thomae公司研制合成，该公司于1985年将其许可证转让给美国的礼莱公司，至1992年3月已至少在4000多例患者中对地红霉素进行了广泛的药理、临床研究。1993年礼莱公司的地红霉素在西班牙首次上市，1995年FDA批准在美国上市销售。文献报道，地红霉素的合成是以红霉素为原料，按中间体的不同，其合成可采用肟路线或腙路线合成红霉素胺，再由红霉素胺与2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛或其缩醛缩合而成地红霉素。现有的文献中有关红霉素腙的合成，如MaxVSigal等人报道红霉素与肼反应，收率为61%；Widsmith报道红霉素腙可在一定条件下以铝汞齐为还原剂直接还原成红霉素胺，但其易于生成叠氮醇副产物，产率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种大环内酯类化合物关键中间体即地红霉素腙（结构式见说明书附图图1）的新的制备及纯化方法。为了提高产率，减少反应副产物，本专利技术人经过长期从事地红霉素合成研究发现一种大环内酯类化合物关键中间体的新的合成路线，利用红霉素盐与水合肼进行反应得红霉素腙，再利用该方法所得的红霉素腙合成地红霉素，其收率得到大幅度提高，并且几乎没有副产物产生。本专利技术是通过以下合成路线实现的：在有机溶剂中，红霉素盐与水合肼在催化剂的作用下反应得红霉素腙（反应式见说明书附图图2）。所述红霉素盐为乳糖酸盐或硫氰酸盐中的一种，优选为硫氰酸红霉素。所述有机溶剂为含有1～6个碳原子的醇、酮、醚、酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或甲苯。所述含有1～6个碳原子的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，优选为异丙醇。所述催化剂为碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，三乙胺等，优选为三乙胺。所述反应控制在温度为40～120℃之间，反应时间控制在0.5小时～24小时之间。所述红霉素盐、水合肼与有机溶剂的摩尔比是1：2～8：20～120。所述大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙在异丙醇溶液中加入硫氰酸红霉素与水合肼，控制温度为40～120℃下反应，搅拌0.5小时～24小时，加入催化剂如三乙胺或氢氧化钠溶液，搅拌析晶，即得。上述反应温度控制在60～90℃下，反应时间在2～18小时为佳。反应温度控制在60～70℃下，反应时间在6～8小时左右最佳。所述反应最佳工艺条件为在反应罐中加入异丙醇150kg、硫氰酸红霉素200kg，水合肼81.5kg，控制温度60～70℃，搅拌反应6～8小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌降温析晶，离心，水洗，即得收率90～95%。本专利技术操作简便，产品纯度可达98%以上，适用于工业化大生产。附图说明图1红霉素腙的结构图图2红霉素腙的制备方法具体实施方式实施例1.在一个1000ml的反应瓶中，加入甲醇450g，硫氰酸红霉素190g，水合肼95g，控制温度60-70℃，加入催化剂，保温反应12小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙169.5g，纯度为98.4%，收率94.3%(三批平均值)。实施例2.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙醇450g，硫氰酸红霉素190g，水合肼100g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙161.7g，纯度为98.1%，收率90.0%(三批平均值)。实施例3.在一个1000ml的反应瓶中，加入异丙醇450g，硫氰酸红霉素190g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙165.1g，纯度为98.3%，收率91.9%(三批平均值)。实施例4.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙腈420g，硫氰酸红霉素190g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙162.8g，纯度为98.6%，收率90.6%(三批平均值)。实施例5.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙腈520g，乳糖酸红霉素260g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙159.7g，纯度为97.9%，收率89.4%(三批平均值)。实施例6.在一个1000ml的反应瓶中，加入甲醇520g，乳糖酸红霉素260g，水合肼95g，控制温度60-70℃，加入催化剂，保温反应12小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙165.2g，纯度为98.1%，收率92.5%(三批平均值)。实施例7.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙醇520g，乳糖酸红霉素260g，水合肼105g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应12小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙169.5g，纯度为97.8%，收率94.9%(三批平均值)。实施例8.在一个1000ml的反应瓶中，加入异丙醇520g，乳糖酸红霉素260g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙167.5g，纯度为97.6%，收率93.8%(三批平均值)。实施例9.在一个1000ml的反应瓶中，加入甲醇500g，乳酸红霉素200g，水合肼95g，控制温度60-70℃，加入催化剂，保温反应12小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙171.1g，纯度为97.9%，收率94.0%(三批平均值)。实施例10.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙醇500g，乳酸红霉素200g，水合肼100g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙166g，纯度为98.1%，收率91.2%(三批平均值)。实施例11.在一个1000ml的反应瓶中，加入异丙醇500g，乳酸红霉素200g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙165.4g，纯度为98.0%，收率90.9%(三批平均值)。实施例12.在一个1000ml的反应瓶中，加入乙腈500g，乳酸红霉素200g，水合肼110g，控制温度75-85℃，加入催化剂，保温反应10小时，降温结晶，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体红霉素腙164.9g，纯度为98.2%，收率90.6%(三批平均值)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大环内酯类化合物关键中间体的制备方法，其特征在于所述中间体红霉素腙在有机溶剂中，由红霉素盐与水合肼在催化剂的作用下反应即得。

【技术特征摘要】
1.一种大环内酯类化合物关键中间体的制备方法，其特征在于所述中间体红霉素腙在有机溶剂中，由红霉素盐与水合肼在催化剂的作用下反应即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述红霉素盐为乳糖酸盐、乳酸盐或硫氰酸盐中的一种，优选为硫氰酸红霉素。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为含有1～6个碳原子的醇、酮、醚、酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或甲苯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述含有1～6个碳原子的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，优选为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为三乙胺或氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱志宏，郑霞辉，谭军华，
申请(专利权)人：湖南九典制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43