大环内酯类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了大环内酯类衍生物及其用途。大环内酯类衍生物具有下列结构通式：其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)或C2-C10炔基；R2、R3均选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)、C2-C10炔基、C1-C4烷氧基、吡喃糖基，其中，所述吡喃糖基是未取代的或者被下列基团中的一个或多个取代：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基；每个m独立地为0-4的整数。这些化合物可以用于制备具有促进消化道动力的功能、抗生素活性低、副作用小的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体而言，涉及大环内酯类衍生物及其用途。
技术介绍
消化道功能性疾病是临床上最常见的疾病之一,其中绝大多数病人存在消化道运动障碍，即消化道动力不足。正常健康人的结肠运动包括短时相性收缩、长时相性收缩、张力性收缩和巨大移行性收缩(GMCs)。一般情况下结肠多处于静止或低幅非推进性时相性收缩状况,而GMSs每天出现1-2次,引起集团运动,与排便有关,胃结肠反射是诱发结肠运动的一种主要形式。绝大多数消化道功能障碍病人无特异性疾病。功能性便秘病人主要分为结肠通过时间延缓型和通过时间正常型两类,前者病人可出现GMCs频率、持续时间及幅度降低、胃结肠反射减弱或消失,而局部时相性非推进性收缩增强,使得整个结肠运动不协调,少数病人出现小肠运动减弱。通过时间正常的患者主要存在肛门括约肌功能异常和直肠感觉功能下降。这些组织结构的功能依赖于各种神经递质和体液因子的释放而建立联系，各种递质和信使与相应的受体结合，执行不同的生理功能。因消化道动力不足引发的消化不良、胃胀、胃食管反流、动力性肠梗塞、便秘、大便干燥、便秘型肠易激综合症等疾病严重影响患者的日常生活。目前的促消化道动力药物的靶点选择性较差、副作用较多，因此，开发一种靶点选择性强、副作用较少的促胃肠动力药物具有深远的临床意义和广阔的市场前景。大环内酯类化合物普遍具有抗生素活性，长期服用具有抗生素活性的药物，会引起体内菌群的耐药性，副作用大。大环内酯类衍生物作为其他医药用途时，其抗生素活性所带来的副作用大大限制了药物的开发和使用。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术开发了新型的促进消化道动力的药物，该药物具有促进消化道动力的功能，同时抗生素活性低、副作用小。本专利技术提供了大环内酯类衍生物在制备促进消化道动力药物方面的用途，其中，所述大环内酯类衍生物具有下列结构通式：其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)或C2-C10炔基；R2、R3均选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)、C2-C10炔基、C1-C4烷氧基、吡喃糖基，其中，所述吡喃糖基是未取代的或者被下列基团中的一个或多个取代：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基；每个m独立地为0-4的整数。在上述用途中，其中，所述促进消化道动力药物包括：所述大环内酯类衍生物或所述大环内酯类衍生物在药学上可接受的酸、碱、盐、酯或水合物；以及药用辅料。在上述用途中，其中，所述大环内酯类衍生物选自化合物III-1、化合物III-2、化合物III-3、化合物III-4、化合物III-5，这些化合物的结构如下所示：在上述用途中，其中，所述促进消化道动力药物的剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、滴剂、散剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂、丸剂、气雾剂、软膏剂、栓剂、洗剂或它们的组合。在上述用途中，其中，所述活性化合物包括：化合物III-1、化合物III-2、化合物III-3、化合物III-4、化合物III-5或它们的组合；或者化合物III-1、化合物III-2、化合物III-3、化合物III-4、化合物III-5在药学上可接受的酸、碱、盐、酯、水合物或它们的组合。在上述用途中，其中，所述促进消化道动力药物用于口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。在上述用途中，其中，所述促进消化道动力药物的适应症为消化不良、胃胀、胃食管反流、动力性肠梗塞、便秘、大便干燥、便秘型肠易激综合症中的一种或多种。本专利技术通过对大环内酯类衍生物进行抑菌活性实验以及促进胃肠动力药效学评价，表明所制备的大环内酯类衍生物具有很好的促进消化道动力的作用，同时抗生素活性低、副作用小，大环内酯类衍生物能增强肠蠕动乏力模型小鼠的胃肠蠕动能力，增加排便量，可加快肠内容物通过。附图说明图1示出了大环内酯类衍生物的合成路线图。图2示出了大环内酯类衍生物小鼠炭末推进的实验结果图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本专利技术通过化学反应制备了化合物大环内酯类衍生物，通过1H-NMR(核磁共振氢谱)和MS(质谱)对大环内酯类衍生物进行了结构鉴定。通过一系列实验检测大环内酯类衍生物的抑菌活性和促进肠道动力的活性。具体实施方式如下：下列实施例中，所用的试验材料及其来源包括：(1)小鼠昆明小鼠(雌性)：由中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心和北京维通利华实验动物技术有限公司提供。动物到达后，由专人接收动物于双走廊屏障环境小鼠饲养室内，填写《试验动物接收记录表》(BG-017-V00)，接收时对动物大体情况进行观察，并随机抽取动物进行称重，确保试验动物与引进标准基本吻合。实验动物使用许可证号：SYXK(津)2012-0003。(2)供试品阿奇霉素：白色或类白色结晶性粉末，购自大连美仑生物技术有限公司，批号：20130216，纯度：94.5％(符合中国药典2010年版二部)。硫酸阿托品：白色或类白色结晶性粉末，购自大连美仑生物技术有限公司，批号：20130824，纯度：98.5％(符合中国药典2010年版二部)。琥珀酸普卡必利：白色或类白色结晶性粉末，购自上海法默生物科技有限公司，批号：20131010，纯度：99.45％(符合中国药典2010年版二部)。盐酸购自利安隆博华(天津)医药有限公司；氢氧化钠购自天津市化学试剂供销公司；无水硫酸镁购自天津市光复精细化工研究所；二氯甲烷购自天津市化学试剂供销公司；大肠杆菌来自天津国际医药联合研究高通
量药物筛选中心。LB培养基中用的牛肉膏和蛋白胨，都购自OXOID公司。供试品于室温保存。(5)所用药物及试剂的配制方法包括：a)阿奇霉素溶液的配制：称取阿奇霉素0.45g，溶于10ml的0.9％的生理盐水溶液中，配制成45mg/ml的溶液，待其充分溶解后，用0.22μm滤器过滤除菌后使用，每次使用时现用现配。溶液的配制及使用均应在无菌生物安全柜中操作。b)硫酸阿托品溶液的配制：称取硫酸阿托品0.0425g，溶于10mL的0.9％的生理盐水溶液中，配制成4.25mg/ml的溶液，待其充分溶解后，用0.22μm滤器过滤除菌后使用，每次使用时现用现配。溶液的配制及使用均应在无菌生物安全柜中操作。c)大环内酯类衍生物溶液的配制：称取适量大环内酯类衍生物，溶于10mL的0.9％的生理盐水溶液中，配制成0.05mol/L的溶液，待其充分溶解后，用0.22μm滤器过滤除菌后使用，每次使用时现用现配。溶液的配制及使用均应在无菌生物安全柜中操作。d)琥珀酸普卡必利溶液的配制：称取琥珀酸普卡必利0.0009g，溶于10mL的0.9％的生理盐水溶液中，配制成0.09mg/ml的溶液，待其充分溶解后，用0.22本文档来自技高网...

【技术保护点】
大环内酯类衍生物在制备促进消化道动力药物方面的用途，其中，所述大环内酯类衍生物具有下列结构通式：其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C6链烯基、(CH2)m(C6‑C10元芳基)、(CH2)m(C5‑C10元杂芳基)或C2‑C10炔基；R2、R3均选自氢、羟基、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6链烯基、(CH2)m(C6‑C10元芳基)、(CH2)m(C5‑C10元杂芳基)、C2‑C10炔基、C1‑C4烷氧基、吡喃糖基，其中，所述吡喃糖基是未取代的或者被下列基团中的一个或多个取代：氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4烷酰基、C1‑C4烷酰氧基；每个m独立地为0‑4的整数。

【技术特征摘要】
1.大环内酯类衍生物在制备促进消化道动力药物方面的用途，其中，所述大环内酯类衍生物具有下列结构通式：其中，R1选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)或C2-C10炔基；R2、R3均选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、(CH2)m(C6-C10元芳基)、(CH2)m(C5-C10元杂芳基)、C2-C10炔基、C1-C4烷氧基、吡喃糖基，其中，所述吡喃糖基是未取代的或者被下列基团中的一个或多个取代：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基；每个m独立地为0-4的整数。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述促进消化道动力药物包括：所述大环内酯类衍生物或所述大环内酯类衍生物在药学上可接受的酸、碱、盐、酯或水合物；以及药用辅料。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述大环内酯类衍生物选自化合物III-1、化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，孙涛，周红刚，刘慧娟，孙波，刘艳荣，王静，刘慧芳，樊云静，朱方娜，张强，肖婷，孟晶，仲威龙，秦源，张鹏，张向明，刘学强，
申请(专利权)人：天津国际生物医药联合研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12