一种外用药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种外用药物组合物，其特征在于同时含有噻吗洛尔和尿囊素，其中，噻吗洛尔可以是游离碱的形式，也可以是药学上可以接受的任意盐的形式。该组合物制剂具有良好的稳定性和透皮性，对婴幼儿血管瘤有显著疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种包含噻吗洛尔和尿囊素的药物组合物，更特别的是指盐酸噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔和尿囊素的复方外用乳膏剂或凝胶剂。
技术介绍
婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma,IH）是一种儿童时期最常见的良性肿瘤，新生儿发病率为10%-12%，男女比例为1:3-1:5。通常根据病灶位置分为浅表型、深部型和混合型；根据病变发展过程分为增生期、消退期和消退完成期。婴幼儿血管瘤的典型临床表现是出生后1年内快速增殖，以后逐渐缓慢消退。尽管婴幼儿血管瘤可自行消退，但仍有约10%的患儿出现溃疡、感染、疼痛，甚至失明、窒息等严重并发症；另因其好发于头面部，使之成为患儿家长的严重的心理负担。目前，婴幼儿血管瘤的增殖及消退机制尚未完全明确，治疗上也无根治方法。根据血管瘤的部位、大小、范围、深度（浅表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影响以及对患儿的心理影响等不同因素，其治疗方法的选择也不相同：较小、处于稳定期或消退期的血管瘤可以采用等待观察；浅表血管瘤可采用局部外用软膏；深部血管瘤可采用类固醇激素、平阳霉素瘤内注射治疗；多发性、重症或生长迅速的血管瘤首选口服激素或普萘洛尔治疗，治疗无效时亦可采用干扰素皮下注射治疗；早期血管瘤的首选治疗方案一般不推荐手术治疗。但是以上治疗效果不一，且全身用药副反应大，给患儿及患儿家属心理、生理和经济上带来极大的负担。近年来，局部药物外用治疗血管瘤取得较满意的效果，且用药方便并尽可能避免全身副反应。在治疗药物的研究中，自法国医师Leaute-Labreze C等，于2008年6月在《新英格兰医学杂志》上首次报道普萘洛尔用于该疾病的治疗后，此方法立即引起了各国学者的关注，为血管瘤的治疗开辟了新途径，开创了β-受体阻滞药治疗血管瘤的先河。近年来，其他β-受体阻滞药如噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面也显示出巨大的潜力，疗效被不断证实。2010年，同样为β-受体抑制剂的马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate）滴眼液，被报道可外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤；另有文献报道了2008年5月-2013年12月发表大量的有关β-受体阻滞药，噻吗洛尔局部外用治疗婴幼儿血管瘤的国内外文献。尿囊素作为日化产品的添加剂，不仅可促进肌肤、毛发最外层的吸水能力，而且有助于角质蛋白分子的亲水力。因此，可以改善和润湿皮肤，赋予肌肤、毛发及口唇以柔软、富于弹性、光泽并防干、防裂。具有促进上皮细胞生长、软化角质增加皮肤的柔软性、弹性和光泽的作用。润肤和修复作用尿囊素广泛地应用于护肤类化妆品中，尤其是婴幼儿的保健和敏感皮肤，其对粗糙的皮肤具有良好的润肤作用，能够使皮肤光滑丰腴。尿囊素在润肤的同时具有修复作用。使用含0.5%尿囊素的护肤品可明显改善表皮间的水分损失，减轻红肿现象。保湿作用尿囊素具有促进肌肤，毛发最外层组织的吸水能力，减少水分损失，使皮肤柔软有弹性、有光泽和防止皮肤干裂等功效。尿囊素作为药物，具有促进细胞生长，加快伤口愈合，软化角质蛋白等生理功能，是皮肤创伤的良好愈合剂和抗溃疡药剂。可用作缓解和治疗皮肤干燥症、鳞屑性肤疾患、皮肤溃疡、消化道溃疡及炎症，痤疮均有较好疗效。在目前公开发表的文献中，未见有噻吗洛尔和尿囊素联合使用的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种的新的外用药物组合物，本专利技术的药物组合物含有噻吗洛尔和尿囊素。本专利技术还提供一种新的外用制剂，本专利技术的外用制剂含有噻吗洛尔和尿囊素药物组合物。本专利技术中噻吗洛尔可以是游离碱的形式，也可以是药学上可以接受的任意盐的形式。优选马来酸噻吗洛尔、盐酸噻吗洛尔。本专利技术药物组合物中优选噻吗洛尔和尿囊素质量比为1:0.1-1:10。更优选噻吗洛尔和尿囊素质量比为1:0.1-1:5。本专利技术的外用制剂，优选噻吗洛尔的有效含量为0.1-5%。本专利技术的外用制剂，可以是半固体的外用制剂，也可以是外用溶液剂。半固体的外用制剂可以是凝胶剂、软膏剂、乳膏剂。优选本专利技术的外用制剂为凝胶剂。本专利技术凝胶剂的基本组成包括：凝胶形成高分子材料、保湿剂、防腐剂和水。凝胶形成高分子材料起到凝胶成型和载药的作用；可分为天然高分子、半合成高分子和合成高分子三类：①天然高分子：淀粉、海藻酸盐等；②半合成高分子：改性纤维素和改性淀粉，如羧甲基纤维素、甲基纤维素等；③合成高分子：卡波姆、聚丙烯酸类等；保湿剂起到保持水分和润湿皮肤的作用，常用的有甘油、丙二醇的低分子醇类：防腐剂起到防腐的作用，保持凝胶不受微生物的污染，常用的有羟苯酯类等。本专利技术凝胶剂中形成凝胶剂的高分子材料优选选自卡波姆（carbopol）类聚合物、羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、聚乙二醇（PEG）、羧甲基纤维素（CMC）类、透明质酸钠，或其两者及两者以上的混合物；其中可以选择性添加保湿剂，保湿剂选自丙二醇、甘油、乙醇、苯甲醇、苯乙醇等低分子醇类以及二乙二醇单乙基醚（Transcutol P）、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol），或其两者及两者以上的混合物。优选本专利技术的外用制剂为乳膏剂。本专利技术的外用制剂为乳膏剂时，组成乳膏剂油相的成分优选选自，液体石蜡、硬脂酸、油酸、凡士林、蜂蜡、甘油硬脂酸脂、十六十八醇、甲基硅油，或其两者及两者以上的混合物。组成乳膏剂的乳化剂优选选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、卡波姆（carbopol）类聚合物，或其两者或两者以上的混合物。本专利技术创造性地将噻吗洛尔和尿囊素联合使用，制成半固体外用制剂（比如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂等），研究人员惊奇地发现，由于加入了尿囊素，结果极大地提高了噻吗洛尔外用治疗血管瘤疗效，并且克服了由于外用制剂长期使用带来的不良反应问题，提高了病人的顺应性，极大地改善了婴幼儿患者的生活质量，非常有利于这类疾病的积极治疗，具有巨大的经济和社会效益。现有技术中，均是以噻吗洛尔为主药，配制成水溶液剂或普通凝胶剂使用；现有技术中的噻吗洛尔外用药物制剂存在一些不可克服的缺陷，严重影响了该药物的使用和推广。首先，溶液剂作用时间短、易流淌而难于停留于病灶部，剂量无法控制，不利于精确给药；应用于口周、眼周病灶时，易流入口内、眼内，而引起潜在的全身不良反应；所以溶液剂显然不是婴幼儿血管瘤治疗的优选的给药剂型。其次，普通的凝胶剂和乳膏等剂型，虽然可以克服溶液剂给药的缺点，但是药物经过皮肤给药对血管瘤进行治疗，药物发挥药效的关键的步骤是：（1）皮肤为药物透过进入血管瘤起作用的屏障器官，药物经皮肤吸收的量的大小是噻吗洛尔外用治疗血管瘤的主要关键因素；（2）血管瘤的治疗是一个长期的过程，通常连续用药时间持续在6个月以上。外用乳膏、凝胶、溶液剂等长期使用通常会带来皮肤发红、瘙痒、脱皮甚至溃烂等症状，特别是婴幼儿患者，他们皮肤娇嫩，抗刺激性弱；皮肤瘙痒、溃烂是患者中断治疗的主要因素，严重影响到了病人的治疗。本专利技术研究人员通过试验验证惊奇地发现，（1）本专利技术所述的含尿囊素的药物组合和制剂，药物噻吗洛尔的经皮吸收的量比对照处方显著提高，这正是本专利技术所述的含尿囊素制剂的药物疗效提高的原因所在。（2）在提高药物的疗效的同时，尿囊素可以增加和促进表皮接合剂基质的水合能力，并直接作用于角蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用药物组合物，其特征在于含有噻吗洛尔和尿囊素。

【技术特征摘要】
1.一种外用药物组合物，其特征在于含有噻吗洛尔和尿囊素。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，噻吗洛尔可以是游离碱的形式，也可以是药学上可以接受的任意盐的形式。3.要求2所述的药物组合物，其特征在于，噻吗洛尔选自马来酸噻吗洛尔、盐酸噻吗洛尔。4.权利要求书1-3任一所述的药物组合物，其特征在于噻吗洛尔和尿囊素质量比为1:0.1-1:10。5.含有权利要求4药物组合物的外用制剂，其特征在于制剂中噻吗洛尔的有效含量为0.1-5%。6.权利要求5所述的外用制剂，选自凝胶剂、乳膏剂、其他半固体的外用制剂、外用溶液剂。7.权利要求6所述的外用制剂，为凝胶剂，其特征在于形成凝胶剂的主要辅料选自卡波姆（carbopol）类聚合物、羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、聚乙二醇（PEG）、羧甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵锡龙，李银博，林秀，
申请(专利权)人：北京梅尔森医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11