取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar是芳基，杂芳基，或者被一个或多个C1‑C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、芳基、杂环基取代的芳基或杂芳基；X是O、NH或者S；R是C1‑C4脂肪烷基，或被卤素或苯基取代的C1‑C4脂肪烷基；和n＝1‑3。本发明专利技术还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法和用途。本发明专利技术的化合物可用于血管瘤和/或脉管畸形的治疗。

Substituted aryl amine alcohols and their preparation methods and uses

The present invention relates to compounds of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salts, in which Ar is aryl, hetero aryl, or aromatic or hetero aryl substituted by one or more C1 C6 alkyl, halogen, hydroxyl, amine, sulfhydryl, aryl, heterocyclic group; X is O, NH or S; R is a C1 C4 fatty alkyl, or halogen or phenyl substitutions C1 C4 fatty alkyl; and N = 1 = 3. The invention also provides a method for preparing compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof and uses thereof. The compounds of the invention can be used for the treatment of hemangiomas and / or vascular malformations.

【技术实现步骤摘要】
取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，涉及取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
血管瘤和脉管畸形是脉管性疾病的两种表现形式，两者的本质差别在于血管瘤存在血管内皮细胞的异常增殖，而脉管畸形则无此现象。国际血管瘤和脉管畸形研究学会(TheInternationalSocietyfortheStudyofVascularAnomalies，ISSVA)将血管瘤分为良性、局部侵袭性(交界性)及恶性三大类，最常见的婴幼儿血管瘤(Infantilehemangioma，IH)即属于良性血管瘤。ISSVA将单纯性血管畸形分为毛细血管畸形(CM)、淋巴管畸形(LM)、静脉畸形(VM)、动静脉畸形(AVM)和动静脉瘘(AVF)五大类，临床常见的葡萄酒色斑(又名鲜红斑痣)和先天性皮肤大理石样毛细血管扩张症(CMTC)即属于毛细血管畸形(CM)。婴幼儿血管瘤(Infantilehemangioma，IH)是来源于血管内皮细胞的先天性良性肿瘤。婴幼儿血管瘤一般出生后1周左右出现，男女发病比例约为1：3。在患儿1岁以内血管瘤处于增殖期，1岁左右逐渐进入消退期，大多数血管瘤最终可在数年后逐渐消退。但半数患儿消退后会残存皮肤及皮下组织退行性改变，包括瘢痕、萎缩、色素减退、毛细血管扩张和皮肤松弛，不同程度地影响美观。婴幼儿血管瘤自行消退的过程漫长，加之好发于头面颈部，外观畸形影响患儿早期身心发育，并且消退后可造成瘢痕等美观问题或畸形，难以消除，成为带给患儿及家属较大心理压力的一类疾病。少数婴幼儿血管瘤增殖期生长迅速，如不积极处理，可伴发溃疡、出血、感染或功能障碍(视力、听力、呼吸、吞咽等)等各种并发症，严重者甚至危及生命。血管瘤的病因与发病机制目前尚未完全明确，目前主要认为与“血管新生”(Angiogenesis)和“血管生成”(Vasculogenesis)密切相关，且近年认为后者起主要作用。血管瘤的组织病理学研究显示，增殖期血管瘤组织中，多种内皮细胞因子、成血管因子、生长因子、血管内皮细胞受体家族(VEGF-R)、骨髓标志物等均高表达；而在消退期血管瘤组织中，内皮细胞凋亡加速、肥大细胞(Mastcell)以及金属蛋白酶组织抑制因子(Tissueinhibitorofmetalloproteinase1，TIMP)等水平上调。因此，认为血管瘤的形成可能是由于局部微环境的变化以及内皮细胞自身转化的异常，从而导致血管内皮细胞的异常增殖。脉管畸形则是血管或淋巴管的先天性发育畸形，其发生是由于胚胎发育时期“血管生成”(Vasculogenesis)过程的异常，从而导致血管结构的异常，出生时即有，但有时并不明显，出生后逐渐明显。脉管畸形的男女发病率相等，不会自行消退，随患者的生长发育等比例生长。毛细血管畸形(Capillarymalformation)，也称为葡萄酒色斑(Port-winestains，PWS)或鲜红斑痣，毛细血管畸形也可合并不同的血管畸形。现代科学已证实，毛细血管畸形和静脉畸形(Venousmalformation，VM)均与人体特定基因突变有关。葡萄酒色斑(PWS)为最常见的毛细血管畸形(CM)，又名鲜红斑痣，系先天性皮肤毛细血管扩张畸形，发病率为0.3％～0.5％，常在出生时出现，好发于头、面、颈部，也可累及四肢和躯干。表现为边缘清楚而不规则的红斑，压之褪色或不完全褪色。随着年龄的增长，病灶颜色逐渐加深、增厚，并出现结节样增生。部分严重的病变可伴有软组织，甚至骨组织的增生，导致患部增大变形等，严重影响患者的生活质量。血管瘤和脉管畸形在医学上现有的治疗方法主要有：姑息疗法、外科手术、放射性核素贴敷、冷冻、电灼、脉冲染料激光(FPDL)、光动力治疗(PDT)、局部药物治疗、全身药物治疗等。但这些治疗方法均存在损伤皮肤组织、可能遗留瘢痕，患者耐受性差的缺点，有的方法疗效较差、病情反复，治愈率低，因而难于被患者所接受。因此，仍然需要研究和开发新的、可有效治疗血管瘤和/或脉管畸形的药物。
技术实现思路
因此，针对现有技术中存在的上述问题和缺陷，本专利技术的一个目的是提供一种用于血管瘤和/或脉管畸形的治疗的取代芳基胺醇化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述取代芳基胺醇化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的是提供包含本专利技术的取代芳基胺醇化合物的药物组合物。本专利技术的再一个目的是提供所述取代芳基胺醇化合物的用途。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar是芳基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、芳基、杂环基取代的芳基或杂芳基；X是O、NH或者S；R是C1-C4脂肪烷基，或被卤素或苯基取代的C1-C4脂肪烷基；以及n＝1-3，优选n＝1。在本专利技术的某些实施方案中，其中，Ar可以是苯基，萘基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、非芳香杂环基取代的苯基、萘基或杂芳基；优选地，Ar是苯基、4-氯代苯基、2,4-二氟代苯基、1H-吲哚基、1-萘基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、噻唑基、噻二唑基或3-(4-吗啉-1,2,5-噻二唑)基。在本专利技术的某些实施方案中，其中，R可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、4-苯基-2-丁基、氯甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、氟乙基、1-氯丙基、氯代异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、氟丁基或氯代叔丁基。在本专利技术的某些实施方案中，其中所述的式(I)所示的化合物选自：1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1-萘基)氧基]-3-(异丙基胺基)-2-丙醇；或(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇。本专利技术所述的式(I)的化合物中的优选化合物还可以如下表所示：在本专利技术中，单独或与任何其它术语组合使用的术语“烷基”是指含有具体数目碳原子的直链或支链饱和脂肪烃原子团。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。单独或与任何其它术语组合使用的术语“芳基”是指含有具体数目碳原子，优选6-10个碳原子的碳环芳香部分(例如苯基或萘基)。芳基的例子包括但不局限于：苯基，萘基，四氢萘基等。除非另有陈述，否则，术语“芳基”还包括芳烃基团的每个可能的位置异构体，例如1-萘基，2-萘基，5-四氢萘基等。本文使用的术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指的是5至7元单环杂环或8至10元双环杂环系统，其中任一环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且如果是单环的话，其可以任选为苯并稠合的。每个杂环由一个或多个碳原子和一个至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ar是芳基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、芳基、杂环基取代的芳基或杂芳基；X是O、NH或者S；R是C1-C4脂肪烷基，或被卤素或苯基取代的C1-C4脂肪烷基；以及n＝1-3，优选n＝1。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar是苯基，萘基，杂芳基，或者被一个或多个C1-C6烷基、卤素、羟基、胺基、巯基、非芳香杂环基取代的苯基、萘基或杂芳基；优选地，Ar是苯基、4-氯代苯基、2,4-二氟代苯基、1H-吲哚基、1-萘基、2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻吩基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-喹啉基、噻唑基、噻二唑基或3-(4-吗啉-1,2,5-噻二唑)基。3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、4-苯基-2-丁基、氯甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、氟乙基、1-氯丙基、氯代异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、氟丁基或氯代叔丁基。4.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的式(I)的化合物选自：1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(叔丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)氧基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)胺基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1H-3-吲哚基)硫基]-3-(4-苯基-2-丁基胺基)-2-丙醇；1-[(1-萘基)氧基]-3-(异丙基胺基)-2-丙醇；或(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为式(I)所示的化合物与可药用的无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸和苯磺酸中的一种或多种所形成的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵锡龙，李银博，林秀，李杰，
申请(专利权)人：北京梅尔森医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11