一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种下式(III)所示稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、助剂和碱，然后升温至70‑80℃并充分搅拌反应6‑10小时，从而得到所述式(III)化合物，

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法
本专利技术涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
技术介绍
在有机化学合成尤其是医药中间体合成
，杂环酮类化合物具有重要的作为和地位，其通常可作用最终药物的合成中间体来使用。正是由于该类化合物如此重要的作用，人们对其合成进行了大量的研究，并取得了一些成果，例如：FrancaM.Cordero等(“NewSynthesisofbyEthyleneExtrusionfromSpirocyclopropaneIsoxazolidines”,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,8075-8076)报道了一种采用N-O键裂分制备β-氨基酮类化合物的方法，其反应式如下：AndrewC.Flick等(“Aconjugateaddition/dipolar-cycloadditioncascadesequenceforthesynthesisof(±)-cylindricineC”,TetrahedronLetters,2010,66,3643-3650)还报道了一种杂环酮类化合物的合成方法方法，其反应式如下：如上所述，现有技术中已经存在一些杂环酮类化合物的合成方法，但对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要。本专利技术人通过对大量学术资料的研究和改进，并通过科学的实验来论证，从而提出了一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法，其采用多组分复合催化试剂的组合，改善了反应进程，推动了反应进行，使得反应收率显著提高，表现出广泛的工业应用前景。
技术实现思路
为了寻求杂环酮类化合物的新型合成方法，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、助剂和碱，然后升温至70-80℃并充分搅拌反应6-10小时，经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为C1-C6烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为硝基或C1-C6烷氧基；R2为C1-C6烷氧基、C6-C12烷基或苯基。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述C6-C12烷基的含义是指具有6-12个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为Ru3(CO)12与卟啉的混合物，其中Ru3(CO)12与卟啉的摩尔比为1:0.5。在本专利技术的所述合成方法中，所述助剂为2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷的混合物，其中2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷的摩尔比为1:0.2-0.5，例如可为1:0.2、1:0.4或1:0.5。其中，所述有机硅烷为选自二甲基二乙基硅烷、二苯基硅烷、、二甲基二乙氧基硅烷、1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷中的任意一种，最优选为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸钾、三乙烯二胺、四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为DMEDA。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甘醇二甲醚与选自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)中的任一种的混合物，其中二甘醇二甲醚与选自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)中的任一种的体积比为1:2-3。其中，所述有机溶剂最优选为二甘醇二甲醚与乙腈的混合物(二甘醇二甲醚与乙腈的体积比当然也为1:2-3)。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的Ru3(CO)12与卟啉两者的摩尔用量的比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.3-0.5，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷两者的摩尔用量的比为1:0.3-0.5，例如可为1:0.4、1:0.4或1:0.5。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系pH值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，TLC检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物。如上所述，本专利技术提供了一种可用作药物中间体的稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协调，产生了出人预料的高收率的效果，且工艺时间较短，有利于满足工业生产的低能耗需求，具有广泛的市场前景，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的工业化应用潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的二甘醇二甲醚与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为4mmolRu3(CO)12与2mmol卟啉的混合物)、30mmol助剂(为25mmol2-氟苯基硼酸频那醇酯与5mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和100mmol碱DMEDA，然后升温至70℃并在该温度下充分搅拌反应10小时；反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系pH值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，TLC检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到上式(III)化合物，产率本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、助剂和碱，然后升温至70‑80℃并充分搅拌反应6‑10小时，反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系pH值为6.5‑7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2‑3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300‑400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，TLC检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、助剂和碱，然后升温至70-80℃并充分搅拌反应6-10小时，反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系pH值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，TLC检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为C1-C6烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为硝基或C1-C6烷氧基；R2为C1-C6烷氧基、C6-C12烷基或苯基；所述催化剂为Ru3(CO)12与卟啉的混合物，其中Ru3(CO)12与卟啉的摩尔比为1:0.5；所述助剂为2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：钱小英，
类型：发明
国别省市：江苏,32