杂环化合物、含有所述化合物的药物及其用途和其制备方法技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物及其互变异构体和盐，特别是其与无机或有机酸和无机或有机碱的药用盐，其具有有价值的药理学特性，尤其是对上皮钠通道具有抑制作用，并具有治疗疾病的用途，尤其是肺和气道疾病。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国专利技术专利申请号201280065806.8(专利技术名称：杂环化合物、含有所述化合物的药物及其用途和其制备方法，其治疗方法及用途，申请日：2012年10月29日)的分案申请。
本专利技术涉及通式(I)的化合物及其互变异构体和盐，尤其是其与无机或有机酸和无机或有机碱形成的药用盐，其具有有价值的药理学特性，尤其是对上皮钠通道具有抑制作用，并具有治疗疾病的用途，尤其是肺和气道疾病。
技术介绍
阿米洛利型化合物是现有技术中已知的活性物质，如用于治疗肺和气道疾病(J.Med.Chem.49(2006)4098-4115)。WO08135557公开了类似结构的化合物，其显示出ENaC(上皮钠通道)抑制活性。本专利技术的问题是制备具有治疗用途的新化合物，其通过阻断上皮钠通道进行病理生理方法的治疗，尤其是肺和气道的治疗。
技术实现思路
已经惊奇地发现本专利技术式(I)和(IC)化合物解决上述问题。因此，本专利技术涉及式(I)的化合物其中A表示化学键或选自O、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2-NRA1-和-NRA1-，优选化学键、-CH2-和-CH2CH2-，其中RA1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-2-烷基，B表示-CH2-或-CH2CH2-，优选-CH2-，或前提是A不为O或-NRA1时，B表示化学键，D、E相互独立地表示化学键或-CH2-，优选-CH2-，F表示任选取代的芳基，优选苯基，优选被R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a或R7a取代，或任选取代的杂芳基，优选噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡啶酮基，优选被R2、R3、R4、R6、R7、R2a、R3a、R4a、R6a或R7a取代。F最优选表示苯基、4-卤代-苯基，尤其优选苯基，G表示式(g.1)、(g.2)或(g.3)基团R1选自氢、C1-6-烷基、任选取代的5-到7-元杂环基-CO-、任选取代的5-到7-元杂环基-NH-CO-、R1.1-SO2-、R1.2-C2-4-烷基-NH-CO-、H3C-NH-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-NH-CO-、R1.2-C2-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、H3C-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.2.4-O-CO-CH2-N(C1-4-烷基)-CO-、R1.3-C1-6-烷基-CO-、R1.4-C2-6-烷基-、任选取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-、HO-CO-CH2-和HOSO2-CH2-、R1.5-C1-6-烷基-CO-和R1.6-C(NH)-，其中R1.1选自C1-4-烷基-、H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-、R1.2.1R1.2.2N-C1-4-烷基-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-C1-4-烷基、HOCO-C1-4-烷基-和C1-3-烷基-OCO-C1-4-烷基-，R1.2选自氢、H2NC(NH)NH-、R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、R1.2.4-O-CO-、R1.2.5-O-CO-NH-和HO-CO-、HOSO2-，优选R1.2.1R1.2.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-和R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-其中R1.2.1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.2.2表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，或R1.2.1和R1.2.2一起形成含有一个N原子的4到7元杂环，优选6-或5-元杂环，R1.2.3表示氢或C1-6-烷基，优选C1-4-烷基，R1.2.4表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.2.5表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.3选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、任选取代的苯基、R1.3.1R1.3.2N-、R1.2.1R1.2.2R1.2.3N+-、R1.2.3-HN-C(NR1.2.3)-NH-、H2NC(NH)NH-、R1.2.4-O-CO、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.3.1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.3.2表示氢或C1-6-烷基，或R1.3.1和R1.3.2一起形成含有一个N原子的4到7元杂环，优选含一个N原子的6元杂环，优选氢或C1-4-烷基，R1.4选自氢、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、任选取代的苯基、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.4.2表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.4.3表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.4.4表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.5选自氢、C1-6-烷基-O-、R1.5.1R1.5.2N-、R1.5.1R1.5.2R1.5.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、任选取代的苯基、R1.5.3-O-CO-、R1.5.4-O-CO-NH-、HO-CO-、HOSO2-，其中R1.5.1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.5.2表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.5.3表示氢或C1-6-烷基优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.5.4表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.6表示R1.6.1R1.6.2N-，其中R1.6.1表示氢或C1-6-烷基；优选氢或甲基，R1.6.2表示氢或C1-6-烷基；优选氢或甲基，R1b选自C1-4-烷基、R1.4-C2-6-烷基-、任选取代的苯基-CH2-、R1.4.3-O-CO-CH2-和HO-CO-CH2-，优选C1-4-烷基，特别优选甲基，其中R1.4选自氢、R1.4.1R1.4.2N-、R1.4.1R1.4.2R1.4.3N+-、H2N-C(NH)-NH-、R1.4.3-HN-C(NR1.4.4)-NH、任选取代的苯基、R1.4.3-O-CO-、R1.4.4-O-CO-NH-、HO-CO-和HOSO2-，其中R1.4.1表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.4.2表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，R1.4.3表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1.4.4表示氢或C1-6-烷基，优选氢或C1-4-烷基，最优选C1-4-烷基，R1s表示C1-6-烷基，优选甲基，X-表示形成药用盐的任意阴离子，优选选自CF3-COO-、Cl-、I-、Br-、HCOO-和CH3-COO-，最优选Cl-和CF3-COO-，L表示形成式(IC)化合物的桥连基团-CO-NH-C2-6-烷基-NH-CO-、-COC1-6-烷基-CO-或-C2-6-烷基-，由此通过L连接的式(IC本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IA)化合物或其药用酸加成盐，其中：A表示化学键、‑CH2‑、‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑，R1选自氢、C1‑6‑烷基、C1‑4‑烷基‑SO2‑、C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、H2N‑CO‑、H2N‑C1‑4‑烷基‑、H2N‑C1‑4‑烷基‑CO‑、H2N‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、苯基‑CO‑、苯基‑CH2‑CO‑、苯基‑CH2‑、C1‑6‑烷基‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑C1‑4‑烷基‑CO‑、(CH3)2N‑C1‑4‑烷基‑、(CH3)2N‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、(CH3)3N+‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、(CH3)3N+‑C1‑4‑烷基‑N(C1‑4‑烷基)‑CO‑、(CH3)3N+‑C2‑4‑烷基‑、(CH3)3N+‑C1‑4‑烷基‑CO‑、H2N‑C(NH)‑NH‑C1‑6‑烷基‑NH‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑C1‑4‑烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑C1‑4‑烷基‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑NH‑C1‑4‑烷基‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑NH‑C1‑4‑烷基‑CO‑、C1‑6‑烷基‑O‑CO‑NH‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、HOCO‑C1‑4‑烷基‑、HOCO‑C1‑4‑烷基‑CO‑、HOCO‑C1‑4‑烷基‑NH‑CO‑、H2N‑CNH‑和H2NC(NH)NH‑C1‑6‑烷基‑CO‑，或选自下述式(c1)到(c5)的基团：R2、R3、R4、R6、R7彼此独立地表示氢、卤素、C1‑4‑烷基、C1‑3‑烷基‑O‑或C1‑3‑烷基‑OCO‑。...

【技术特征摘要】
2011.11.02 EP 11187553.01.式(IA)化合物或其药用酸加成盐，其中：A表示化学键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，R1选自氢、C1-6-烷基、C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CO-、H2N-C1-4-烷基-、H2N-C1-4-烷基-CO-、H2N-C1-4-烷基-NH-CO-、苯基-CO-、苯基-CH2-CO-、苯基-CH2-、C1-6-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-C1-4-烷基-CO-、(CH3)2N-C1-4-烷基-、(CH3)2N-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-CO-、(CH3)3N+-C2-4-烷基-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-CO-、H2N-C(NH)-NH-C1-6-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-NH-CO-、HOCO-C1-4-烷基-、HOCO-C1-4-烷基-CO-、HOCO-C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CNH-和H2NC(NH)NH-C1-6-烷基-CO-，或选自下述式(c1)到(c5)的基团：R2、R3、R4、R6、R7彼此独立地表示氢、卤素、C1-4-烷基、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-OCO-。2.根据权利要求1所述的化合物或其药用酸加成盐，其中：A表示-CH2CH2-。3.根据权利要求1或2的化合物或其药用酸加成盐，其中：R1表示氢或选自C1-6-烷基、C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-NH-CO-、H2N-CO-、H2N-C1-4-烷基-、H2N-C1-4-烷基-CO-、H2N-C1-4-烷基-NH-CO-、苯基-CO-、苯基-CH2-CO-、苯基-CH2-、C1-6-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-C1-4-烷基-CO-、(CH3)2N-C1-4-烷基-、(CH3)2N-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-NH-CO-、(CH3)3N+-C2-4-烷基-、(CH3)3N+-C1-4-烷基-CO-、H2N-C(NH)-NH-C1-6-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-CO-、C1-6-烷基-O-CO-C1-4-烷基-NH-CO-、C1-6-烷基-O-CO-NH-C1-4-烷基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·赫克尔，S·弗拉蒂尼，D·哈姆普里克特，J·克雷，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE