锇杂稠环化合物及其制备方法、含有该化合物的组合物以及应用技术

本发明专利技术涉及金属有机化学和生物医药领域，公开了一种具有如下式I-III和I'-III'中的任意一个所示结构的锇杂稠环化合物。本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法，含有该化合物的组合物，以及该化合物和组合物在制备用于治疗肿瘤的药物和光声成像中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及金属有机化学和生物医药领域，具体地，涉及锇杂稠环化合物及其制备方法、含有该化合物的组合物以及在制备用于治疗肿瘤的药物和光声成像中的应用。
技术介绍
近年来，肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一。最新统计数据显示，到2020年，全球肿瘤发病率将增加50％，即每年将增加1500万肿瘤患者。肿瘤的死亡率呈现逐年递增的趋势，因此开发有效治疗肿瘤的新药物和治疗方法至关重要。肿瘤的传统治疗手段有手术治疗、化学治疗、放射治疗等。但传统的治疗手段存在着诸多不足：如手术治疗不易根除肿瘤，化学治疗和放射治疗的毒副作用较大。与传统的治疗手段相比，光热治疗法具有微创性、高选择性、过程简单、恢复较快等优点，因此近年来备受关注。光热治疗法是利用能吸收某种光(近红外)的光敏材料，将吸收的光能量转化为热能，从而导致局部高温，最终达到杀死肿瘤细胞的治疗方法。光热治疗要求光敏剂在近红外区具有强吸收，利用近红外激光对生物组织的强穿透能力，以及生物组织对近红外光的吸收背景干扰小等优势。同时，要求光敏剂具有较高的光热转换效率、光稳定性及较低的生物毒性和较好的肿瘤靶向性等性能。近年来，各类纳米材料作为热疗光敏剂被广泛研究，包括不同形貌的贵金属(如Au、Ag、Pt)纳米材料、碳纳米材料、过渡金属硫化物或氧化物纳米颗粒、有机聚合物等。然而，金属有机化合物应用于光热治疗尚未见诸报道。光动力学治疗法是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，处于激发态的光敏剂把能量传递给周围环境中的氧气，生成活性很强的单线态氧。单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力学疗法具有创伤很小、选择性好、毒性低微等优点。作为一种局部治疗的方法，光动力学疗法的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微。光动力学疗法对不同细胞类型的癌组织都具有有效可重复的治疗。光声成像技术是近几年刚刚发展起来的一种基于光声效应的无损医学成像技术。采用光束照射光敏材料，其受热膨胀而产生超声波，这种现象称为光声效应，产生的超声波称为光声信号。光声成像技术结合了纯光学成像的高对比度特性和纯超声成像的高穿透深度特性，可提供高分辨率和高对比度的组织成像。与传统的成像技术(譬如X射线成像、磁共振成像)相比，光声成像技术具有对组织无损害、显著提高的成像深度、高的空间分辨率、高对比度等优点。为了保证足够的组织渗透深度，吸收光的波长最好位于近红外区，而应用于光热治疗的光敏剂吸收通常也在近红外区，这为光声成像技术与光热治疗相结合提供了便捷。金属有机化学是研究金属有机化合物的合成、结构、反应、成键、性能及应用的一门前沿学科，是研究含有碳-金属键的化学。作为化学的一个重要分支学科，其与能源、材料、环境和生命科学密切相关，成为近代化学前沿领域之一。随着金属有机化学的发展，过渡金属杂环化合物也受到世人的瞩目。这类化合物品种繁多，应用广泛，是金属有机化学中一类非常重要的化合物，也是众多金属催化有机反应的中间体。在有机化学中，芳基稠环化合物，如苯、萘、蒽、并五苯等在医药、能源、材料等领域具有重要的应用价值。1979年，Thorn和Hoffmann在Hückel分子轨道理论基础上提出过渡金属也可以作为杂原子参与芳环共轭(Thorn D L,Hoffmann R.Nouv.J.Chim.1979,3,39-45)，得到的金属杂环体系同样具有芳香性。三年后，Roper课题组报道了首例金属苯-锇苯的合成(Elliott G P,Roper W R,Waters J M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1982,811-813.)。此后，一系列金属杂芳香化合物，如金属苯、金属苯炔、金属吡啶、金属吡啶炔、金属吡咯、金属呋喃、金属杂戊搭炔、金属杂戊搭烯等均被合成得到。在金属杂稠环化合物中，金属可以同时参与多个芳香环共轭，可显著改善化合物的性能。在已合成的金属杂稠环化合物中金属位于多环中心位置的化合物并不多见(C.Zhu,Q.Zhu,J.Fan,J.Zhu,X.He,X.-Y.Cao,H.Xia,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6232-6236.)。金属杂稠环化合物是一类新兴的金属有机物种，形式上相当于有机稠环骨架上的碳原子被金属所取代而得的产物。由于金属杂稠环化合物兼具有机芳香体系和金属配合物的结构特性，可以预见它将可能具有全新的性能。目前，对金属杂稠环体系的性能和应用研究仍处于起步阶段。虽然陆续有少量研究发现一些金属杂稠环化合物具有独特的光、电、磁等性能，但对其结构与性能关系的系统研究仍很少。金属杂稠环化合物在生物成像、光声成像、肿瘤光热治疗、光动力学治疗方面的应用还未见报道。与经典的稠环芳香体系相比，因金属的引入，可大大提高金属杂稠环体系结构的多样性、光谱性能的可调节性、化合物的稳定性及水溶性等。金属杂芳香化合物具有紫外、可见宽频吸收的光谱特性，通过结构修饰，主要吸收峰波长可调，在近红外的吸收性能好。同时，金属杂稠环化合物的稳定性好，结构稳定，不同批次合成时，结构、大小、性质确定，可以克服纳米医药材料在重复合成时存在的尺寸、性能无法完全一致的弊端。
因此，在金属杂稠环化合物的合成方法上不断创新，设计并合成多种具有更好稳定性的金属杂稠环体系，可为开展性能研究提供坚实的基础和丰富的素材。
技术实现思路
为了解决肿瘤的传统治疗手段中手术治疗不易根除肿瘤，化学治疗和放射治疗的毒副作用较大的缺陷，以及传统的成像技术对人体组织损伤大的缺陷，本专利技术提出了一种锇杂稠环化合物及其制备方法、含有该化合物的组合物以及在制备用于治疗肿瘤的药物和光声成像中的应用。本专利技术提供的锇杂稠环化合物以及含有该化合物的组合物应用于制备用于治疗肿瘤的药物中时，可以获得具有微创性、高选择性、过程简单、恢复较快等优点的药物；应用于光声成像时具有对组织无损害的优点，同时还能显著提高成像的深度、所成的像还具有高的空间分辨率和高对比度的优点。本专利技术的专利技术人经研究后发现，随着共轭体系的增大，金属锇位于多个共轭环的中心位置的杂桥位稠环化合物的吸收光谱逐渐红移，这类化合物具有紫外-可见-近红外的宽频吸收光谱，当将其用于制备用于治疗肿瘤的药物时，获得的药物在肿瘤治疗的光热治疗法和/或光动力学治疗法上具有微创性、高选择性、过程简单、恢复较快等优点；当将其用于光声成像时，具有对组织无损害的优点，同时还能显著提高成像的深度、所成的像还具有高的空间分辨率和高对比度的优点，从而完成了本专利技术。根据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种锇杂稠环化合物，该化合物具有如下式I-III和I'-III'中的任意一个所示的结构：其中，[Os]为OsXL2，[Os]'为OsL2；X为H、卤素、SCN和CN中的任意一种；L为膦配体、CO配体、吡啶类配体、氮杂环卡宾配体、腈类配体和异氰类双电子配体中的任意一种；Y为碳、氧、硫、硒、氮和磷中的任意一种；Z-为Cl-、BF4-、PF6-和BPh4-中的任意一种；R1+为位于式I-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种锇杂稠环化合物，其特征在于，该化合物具有如下式I‑III和I'‑III'中的任意一个所示的结构：其中，[Os]为OsXL2，[Os]'为OsL2；X为H、卤素、SCN和CN中的任意一种；L为膦配体、CO配体、吡啶类配体、氮杂环卡宾配体、腈类配体和异氰类双电子配体中的任意一种；Y为碳、氧、硫、硒、氮和磷中的任意一种；Z‑为Cl‑、BF4‑、PF6‑和BPh4‑中的任意一种；R1+为位于式I‑III上标有数字1‑5的位置中的任意一个上的阳离子取代基，且R1+为3‑27个碳原子的季鏻阳离子或4‑24个碳原子的季铵阳离子；R'1为位于式I‑III上标有数字1‑5的位置中不同于R1+所在位置的至少一个上的取代基；R2为位于式I‑III上标有数字6‑9的位置中的至少一个上的取代基；R3为位于式I'‑III'上标有数字1‑5的位置中的至少一个上的取代基；R4为位于式I'‑III'上标有数字6‑9的位置中的至少一个上的取代基；并且，R'1、R2、R3和R4均分别独立地选自H，卤素，SCN，CN，取代或未取代的芳基，1‑10个碳原子的烷基、烷氧基、酰基、酯基、胺基和2‑10个碳原子的烯基、炔基和能提高水溶性的取代基中的任意一种。...

【技术特征摘要】
1.一种锇杂稠环化合物，其特征在于，该化合物具有如下式I-III和I'-III'中的任意一个所示的结构：其中，[Os]为OsXL2，[Os]'为OsL2；X为H、卤素、SCN和CN中的任意一种；L为膦配体、CO配体、吡啶类配体、氮杂环卡宾配体、腈类配体和异氰类双电子配体中的任意一种；Y为碳、氧、硫、硒、氮和磷中的任意一种；Z-为Cl-、BF4-、PF6-和BPh4-中的任意一种；R1+为位于式I-III上标有数字1-5的位置中的任意一个上的阳离子取代基，且R1+为3-27个碳原子的季鏻阳离子或4-24个碳原子的季铵阳离子；R'1为位于式I-III上标有数字1-5的位置中不同于R1+所在位置的至少一个上的取代基；R2为位于式I-III上标有数字6-9的位置中的至少一个上的取代基；R3为位于式I'-III'上标有数字1-5的位置中的至少一个上的取代基；R4为位于式I'-III'上标有数字6-9的位置中的至少一个上的取代基；并且，R'1、R2、R3和R4均分别独立地选自H，卤素，SCN，CN，取代或未取代的芳基，1-10个碳原子的烷基、烷氧基、酰基、酯基、胺基和2-10个碳原子的烯基、炔基和能提高水溶性的取代基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1+为位于式I-III上标有数字1-3的位置中的任意一个上的阳离子取代基，优选地，R1+为位于式I-III上标有数字2的位置上的阳离子取代基；R'1为位于式I-III上标有数字3-5的位置中的至少一个，优选标有数字5的位置，且不同于R1+所在位置上的取代基；R2为位于式I上标有数字6和/或7的位置、式II上标有数字7和/或8的位置以及式III上标有数字7和/或9的位置上的取代基；R3为位于式I'-III'上标有数字1-3的位置中的至少一个上的取代基，优选地，R3为位于式I'-III'上标有数字2的位置上的取代基；R4为位于式I'上标有数字6和/或7的位置、式II'上标有数字7和/或8的位置以及式III'上标有数字7和/或9的位置上的取代基；以及，优选地，所述膦配体为3-27个碳原子的烷基膦、环烷基膦或芳基膦；优选为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三叔丁基膦、三环己基膦和三苯基膦中的任意一种；所述吡啶类配体为含有吡啶或联吡啶结构单元的化合物；优选为甲基吡啶、乙基吡啶、1,4-联吡啶、1,2-二(4-吡啶基)乙烯、乙烯基吡啶、乙炔基吡啶、吡啶硼酸、氨基吡啶、氰基吡啶、巯基吡啶、二甲胺基吡啶、苯基吡啶和1,2-双(4-吡啶基)乙烷中的任意一种；所述氮杂环卡宾配体为咪唑型氮杂环卡宾、咪唑啉型氮杂环卡宾、噻唑型氮杂环卡宾和三唑型氮杂环卡宾中的任意一种；所述腈类配体为乙腈、丙腈和苯腈中的任意一种；所述异氰类双电子配体为环己基异氰、叔丁基异氰和苯基异氰中的任意一种；以及，进一步优选地，所述季鏻阳离子为3-27个碳原子的烷基季膦、环烷基季膦和芳基季膦阳离子中的任意一种；优选为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三叔丁基膦、三环已基膦和三苯基膦阳离子中的任意一种；所述季铵阳离子为四甲基铵、四乙基铵、三甲基一乙基胺、四丙基铵、四异丙基铵和四叔丁基铵阳离子中的任意一种；所述卤素为F、Cl、Br或I；所述芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡咯基中的任意一种；所述芳基的取代基为1-10个碳原子的烃基、烷氧基、酰基、酯基、胺基，硝基，氰基和卤素中的任意一种；所述能提高水溶性的取代基为聚乙二醇残基、透明质酸残基和糖类衍生物残基中的任意一种；优选地，所述聚乙二醇的分子量为200-200000，所述透明质酸的分子量为2000-2000000；优选地，所述糖类衍生物为葡萄糖、...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏海平，朱从青，刘刚，杨宇惠，何旭敏，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35