抗纤维化剂的稠环类似物制造技术

本发明专利技术涉及可用作抗纤维化剂的芳基羰基和杂芳基羰基氨茴酸化合物。本发明专利技术还涉及其制备方法、含有这些化合物的药物组物以及这些化合物在治疗疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗纤维化剂的稠环类似物本申请是申请日为2010年10月21日、申请号为“201080047294.3”、专利技术名称为“抗纤维化剂的稠环类似物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/AU2010/001398的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及可用于治疗与组织纤维化相关的医学病症的化合物。更具体地，本专利技术涉及2-{[(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸的稠环衍生物，含有这些衍生化合物的药物组合物，以及所述衍生化合物在治疗与组织纤维化相关的某些病症中的用途。
技术介绍
当过多的纤维结缔组织在器官或组织中形成或发展时发生纤维化。纤维化可作为组织损伤后伤口愈合过程的一部分而发生，所述组织损伤是由物理性损伤、炎症、感染、暴露于毒素和其他原因所引起的。与组织纤维化相关的病症的实例包括皮肤瘢痕形成、瘢痕疙瘩(keloid)、肝纤维化、肾纤维化(包括糖尿病肾病)、肝硬化、肺间质纤维化、肾小球性肾炎、心力衰竭(缺血性的和非缺血性的)、糖尿病肾病、硬皮病、手术或装置插入之后的过度瘢痕组织、进行性肾病、高血压、缺血性心脏病所引起的心力衰竭、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病和肥厚性瘢痕。细胞外基质的加工也在纤维增生性肿瘤的演进和转移中发挥作用。因此，已倡议将降低细胞外基质之积累的策略作为在糖尿病和非糖尿病状态中用于治疗和预防心力衰竭的潜在治疗。当前，纤维化的发病机制尚不完全清楚。一般来说，成纤维细胞的增殖和功能在正常状况下是被严密控制的。然而，在严重或持续的炎症或组织损伤的病理状态下，组织修复机制进入超驱动(overdrive)，而控制机制失灵。过度组织修复是结缔组织蛋白的过度产生所造成的，其很可能是成纤维细胞的异常增殖和细胞外基质的代谢障碍而引起的。引起这种现象的细胞因子包括成纤维细胞生长因子(FGF家族)、转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。抗炎剂已被用于治疗纤维化，其目的是抑制慢性炎症，但这样的治疗在有效性和副作用方面有时不令人满意。已进行了很多研究以获得抑制细胞因子(其被认为参与纤维化)的产生或活性的物质。曲尼司特(n-[3，4-二甲氧基肉桂酰基]氨茴酸)是一种在日本使用的用于治疗纤维化性皮肤病(例如瘢痕疙瘩和硬皮病)的抗纤维化剂。尽管尚未完全理解曲尼司特的精确作用机制和模式，但其抑制ERK磷酸化(TGF-β信号传导通路中的主要中间物)的能力可构成其抗纤维化作用的基础，曲尼司特的已知作用包括在多种细胞类型中抑制TGF-β诱导的细胞外基质产生。还已表明，曲尼司特减弱心脏成纤维细胞中TGF-β诱导的胶原合成(使用糖尿病性心脏病的实验模型)并降低变应性疾病(例如变应性鼻炎和支气管哮喘等)中的炎症。此外，还已表明，曲尼司特具有抗增殖活性。然而，最近已表明某些患者中的遗传因素可赋予对曲尼司特诱导的高胆红素血症的易感性。导致其产生的一个可能性是存在葡糖苷酰基转移酶(glucuronosyltransferase)UGT1A1的吉尔伯特综合征(Gilbert’ssyndrome)多态性，这导致对曲尼司特诱导的高胆红素血症易感性的升高。这种高胆红素血症可源于存在于患有该综合征的个体中低水平的UGT1A1葡糖苷酰基转移酶。已表明，曲尼司特本身及其主要代谢物N3(4-去甲基曲尼司特)是UGT1A1的抑制剂，潜在地导致胆红素的异常代谢及其蓄积。因此，基于曲尼司特的化合物具有提供其他生物活性化合物的潜力，可期望所述生物活性化合物具有有用的、改善的药物特征，具有潜在的抗纤维化、抗炎和抗增殖或抗肿瘤活性(用于治疗或预防与纤维化相关的疾病、以炎症或肿瘤疾病(良性和恶性的)为特征的疾病)，并作为曲尼司特的替代品/辅助品。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中：-W选自：CR7和N；-A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S、NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；-Z1-Z2选自N-C＝和C＝C；-X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；-X2选自：NR13和(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；-D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；-R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；或者R2与R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；-R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐，其中：‑W选自：CR7和N；‑A选自：‑(CR8R9)p‑(Y)q‑(C(O))r‑(CR10R11)s‑和‑(CR8R9)p‑(C(O))r‑(Y)q‑(CR10R11)s‑，其中Y选自：O、S、NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；‑Z1‑Z2选自N‑C＝和C＝C；‑X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；‑X2选自：NR13和(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；‑D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；‑R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1‑C12烷基、任选取代的C2‑C12烯基、任选取代的C2‑C12炔基、任选取代的C1‑C10杂烷基、任选取代的C3‑C12环烷基、任选取代的C3‑C12环烯基、任选取代的C2‑C12杂环烷基、任选取代的C2‑C12杂环烯基、任选取代的C6‑C18芳基、任选取代的C1‑C18杂芳基、任选取代的C1‑C12烷氧基、任选取代的C2‑C12烯基氧基、任选取代的C2‑C12炔基氧基、任选取代的C1‑C10杂烷氧基、任选取代的C3‑C12环烷氧基、任选取代的C3‑C12环烯基氧基、任选取代的C1‑C12杂环烷氧基、任选取代的C1‑C12杂环烯基氧基、任选取代的C6‑C18芳基氧基、任选取代的C1‑C18杂芳基氧基、任选取代的C1‑C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；‑R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1‑C12烷基、任选取代的C2‑C12烯基、任选取代的C2‑C12炔基、任选取代的C1‑C10杂烷基、任选取代的C3‑C12环烷基、任选取代的C3‑C12环烯基、任选取代的C2‑C12杂环烷基、任选取代的C2‑C12杂环烯基、任选取代的C6‑C18芳基、任选取代的C1‑C18杂芳基、任选取代的C1‑C12烷氧基、任选取代的C2‑C12烯基氧基、任选取代的C2‑C12炔基氧基、任选取代的C1‑C10杂烷氧基、任选取代的C3‑C12环烷氧基、任选取代的C3‑C12环烯基氧基、任选取代的C1‑C12杂环烷氧基、任选取代的C1‑C12杂环烯基氧基、任选取代的C6‑C18芳基氧基、任选取代的C1‑C18杂芳基氧基、任选取代的C1‑C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；或者R2与R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；‑R12、R13、R15、R16和R14各自独立地选自：H、N‑保护基、任选取代的C1‑C12烷基、任选取代的C2‑C12烯基、任选取代的C2‑C12炔基、任选取代的C1‑C10杂烷基、任选取代的C3‑C12环烷基、任选取代的C3‑C12环烯基、任选取代的C1‑C12杂环烷基、任选取代的C1‑C12杂环烯基、任选取代的C6‑C18芳基和任选取代的C1‑C18杂芳基；‑R14选自H、任选取代的C1‑C12烷基、任选取代的C2‑C12烯基、任选取代的C2‑C12炔基、任选取代的C1‑C10杂烷基、任选取代的C3‑C12环烷基、任选取代的C3‑C12环烯基、任选取代的C1‑C12杂环烷基、任选取代的C1‑C12杂环烯基、任选取代的C6‑C18芳基和任选取代的C1‑C18杂芳基；‑m是选自0、1、2、3和4的整数；‑n是选自1、2、3、4和5的整数；以及‑m+n是选自1、2、3、4和5的整数。...

【技术特征摘要】
2009.10.22 US 61/253,8891.式(I)的化合物或其可药用盐，其中：-W选自：CR7和N；-A选自：-CH2-、-CH2CH2-、-SO2-和-NH-；-Z1-Z2是C＝C；-X1是C＝O；-X2是NR13；-D是苯基；-R1、R4和R7各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；-R5是COOH，其中所述R5取代基处于X2的邻位；-每个R6独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；-R2和R3各自独立地选自：OH、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基和任选取代的C1-C18杂芳基氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯彭切尔·约翰·威廉斯，史蒂文·扎米特，达伦·詹姆斯·凯利，
申请(专利权)人：法博太科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU