本发明专利技术涉及具有化学式(I)的烷基嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒感染的疗法中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基略畦衍生物 本专利技术设及烷基喀晚衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、W及它们在疾病 的治疗和/或疗法中的用途。 本专利技术设及烷基喀晚衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此设 及toll样受体（TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细 胞外富含亮氨酸的结构域W及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可W经由在 某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的该些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原 体的识别活化了细胞因子的产生W及在吞瞻细胞上的共刺激分子的上调。该导致T细胞行 为的调节。 大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连 同小鼠中鉴定了十S种化R(简单命名为化R1至化R13)，并且已经在其他哺乳动物物种中 发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动 物中。例如，一种编码类似于人类中化R10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现 出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达化R11、化R12W及化R13,它 们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可W表达尚未在人类中发现的化R。其他的非哺乳 动物物种可W具有与哺乳动物不同的化R，如化R14(其在东方鈍（Taki化gupufferfish) 中发现）所证实的。该可W使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。 对于toll样受体的综述参见W下期刊文章。化ffmann，J.A.(霍夫曼，J.A.) 化Uire(《自然》）426,33-38 页，2003;Akira，S.(阿基拉，S. )，Takeda，K.(竹田，K.)，和 Kaisho,T.(贝少，T.)，AnnualRev.Immunology(《免疫学年鉴》），21，335-376 页，2003; 叫evitch，R.J.(尤勒维奇，R.J.)，化1:脚6Reviews;Immunology(《自然综述；免疫学》）4， 512-520 页，2004。 先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如W0 2000006577中的杂环 衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嚷岭衍生物、W及W0 2009/067081中的喀晚。 在某些病毒感染的治疗中，可W给予干扰素（IFNa)定期注射，比如说丙型肝炎 病毒化CV)，（Fried(弗里德）等人，Peginterferon-alfaplusribavirinforchronic h巧atitisCvirusinfection(聚己二醇干扰素-a联合病毒挫治疗慢性丙型肝炎病毒感 染），N化glJMed(《新英格兰医学期刊》)2002 ;347 ;975-82)。可口服的小分子IFN诱导 物提供了降低的免疫原性W及给予便利性的潜在优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治 疗病毒感染的潜在有效的新类别药物。有关具有抗病毒效果的小分子IFN诱导物的文献的 一个实例，参见DeClercq，E.(德克拉克，E. ) ;Descamps，J.(迪斯卡帕斯，J. );DeSomer， P.(德索梅尔，P.)Science(《科学》）1978, 200, 563-565。 在某些类型的癌症的治疗中还给出了与其他药物组合的干扰素a巧ur. J.Cancer(《欧洲癌症杂志》）46,2849-57,W及CancerRes.(《癌症研究》）1992,52， 1056)。由于化R7/8激动剂诱导显著的化1应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂 (Hum.Vaccines(《人类疫苗》）2010,6, 322-335,W及Hum.Vaccines(《人类疫苗》）2009, 5， 381-394)。[000引然而，对于新颖Toll样受体调节物存在一种强烈的需要，该些调节物与现有技术 的化合物相比具有优选的选择性W及改进的安全性特性（profile)。 根据本专利技术，提供了一种具有化学式（I)的化合物【主权项】1. 一种具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中 R:是氣、氣、羟基、胺、Ck烷基、Ck烧氣基、Ck烷氧基、C3_7环烷基、C4_7杂环、芳基、 二环杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺，它们各 自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、Cm烷基、 二-(cv6)烷-氨基、（Ci_4)烷氧基-(Ci_4)烷基、(V6烷氨基、c^烷基、c^烷氧基、c3_6环-烷 基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或腈， 馬是各自可任选地被一个或多个取代基取代的Cm烷基，这些取代基独立地选自卤素、 羟基、氨基、腈、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、(V3烷基、烷氧基或C3_6环烷基、砜、亚砜、或腈， 其条件是不包括N-(2-氨基-5-苯乙基嘧啶-4-基）-N-戊胺。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ri是一个杂环并且R2是被一个羟基取代的C:_6 烷基。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ri是氢并且其中R2是各自可任选地被一个或 多个取代基取代的(V6烷基，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、腈、羧酸、羧酸酯、羧 酸酰胺、烷基、Ch烷氧基或C3_6环烷基、砜、亚砜、或腈。4. 一种药物组合物，包括一种根据权利要求1-3所述的具有化学式（I)的化合物或其 一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀 释剂或载体。5. 根据权利要求1-3所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶 剂化物或多晶型物，或根据权利要求4所述的药物组合物，用于用作一种药剂。6. 根据权利要求1-3所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶 剂化物或多晶型物，或根据权利要求4所述的药物组合物，用于在治疗其中涉及TLR7调节 和/或TLR8调节的障碍中使用。【专利摘要】本专利技术涉及具有化学式(I)的烷基嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒感染的疗法中的用途。【IPC分类】C07D401-06, A61P35-00, C07D409-06, A61K31-506, A61P31-00, C07D239-48, A61K31-505【公开号】CN104781239【申请号】CN201380042284【专利技术人】D.C.麦戈王, T.H.M.乔科斯, P.J-M.B.拉博伊斯森 【申请人】爱尔兰詹森科学公司【公开日】2015年7月15日【申请日】2013年8月9日【公告号】CA2879617A1, EP2882721A1, US20150239872, WO2014023813A1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1是氢、氟、羟基、胺、C1‑6烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、C4‑7杂环、芳基、二环杂环、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺，它们各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基、二‑(C1‑6)烷‑氨基、(C1‑4)烷氧基‑(C1‑4)烷基、C1‑6烷氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环‑烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或腈，R2是各自可任选地被一个或多个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、腈、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C3‑6环烷基、砜、亚砜、或腈，其条件是不包括N‑(2‑氨基‑5‑苯乙基嘧啶‑4‑基)‑N‑戊胺。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DC麦戈王，THM乔科斯，PJMB拉博伊斯森，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE
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