羧酸化合物制造技术

本公开涉及至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体，其中变量基团X、R1、R2、R3、m、n和p如本文所定义。本公开还涉及用于制备至少一种这样的实体的方法、可用于其制备的中间体、含有至少一种所述实体的药物组合物、至少一种所述实体在制备药物中的用途，和至少一种所述实体在治疗病况例如过敏性疾病、自身免疫疾病、病毒疾病和癌症中的用途。　　　　　　　　　　　(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羧酸化合物
本公开涉及新的羧酸化合物，更具体地，本公开涉及可用作TLR7激动剂并且同时可呈现有利的相对于TLR8和hERG的选择性的某些羧酸化合物。本公开还涉及用于制备所述化合物的方法和可用于其制备的中间体、含有所述化合物的药物组合物、所述化合物在制备药物中的用途和所述化合物在治疗TLR7介导的病况(例如过敏性疾病、自身免疫疾病、病毒疾病，以及特别是癌症)中的用途。
技术介绍
Toll-样受体(TLR)在包括巨噬细胞和树突细胞(DC)在内的多种免疫细胞上表达DC。TLR识别称为病原体-相关的分子模式(PAMP)的病原体上的分子基序。迄今为止，在人中已鉴定13种TLR，这些包括局限于细胞表面的TLR1、2、4、5和6以及在内体中表达的TLR3、7、8和9。不同的TLR识别不同的病原体-衍生的配体，例如：TLR2(细菌脂蛋白)、TLR3(双链RNA/聚(I:C))、TLR4(脂多糖)、TLR5(鞭毛蛋白)、TLR7(单链RNA)和TLR9(含有CpG的DNA)。抗原呈递细胞(例如DC)上TLR的连接导致产生促炎细胞因子、DC成熟和对适应性免疫系统的引发。TLR7和TLR9由浆细胞样树突细胞(pDC)表达，并且配体识别导致分泌干扰素-α(INF-α)。使用作为单一治疗投药和/或与抗肿瘤剂联用的细菌或病毒组分研究TLR的激活效果的临床前研究已在多种鼠肿瘤模型中显示肿瘤生长抑制。已描述已用于治疗多种皮肤病况(例如，生殖器疣、传染性软疣和黑素瘤)的若干小分子TLR7激动剂(包括咪唑并喹啉、咪喹莫特)。在黑素瘤的情况下，局部施用的咪喹莫特(ALDARATM，GracewayPharmaceuticals，Bristol，TN)证明在皮肤转移性黑素瘤和恶性雀斑样痣中的治疗反应，并且已批准用于治疗表面基底细胞癌(BCC)。临床前和临床研究表明，咪喹莫特可能通过诱导1型IFN和IFN诱导型基因起作用，进而可对肿瘤细胞生长和/或适应性免疫系统的调节组分(harnesscomponent)具有直接作用。852A为另一种咪唑并喹啉，与咪喹莫特不同，其适合系统性给予。目前，852A在多种癌症适应症(包括黑素瘤)中处于II期临床试验。
技术实现思路
技术问题然而，仍然需要开发另外的TLR7激动剂，由于它们与其它已知的TLR7激动剂(例如852A)相比具有优异的效能和/或有利的物理性质(例如，较高的溶解度和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性概况和/或有利的代谢概况，期望它们更有效治疗疾病(例如癌症)。解决问题的技术方案如本文证明的，本公开的羧酸化合物能体外激活TLR7。由于该活性，本公开的化合物可作为单一治疗或与其它化疗剂或放疗方案联用，而在预防和/或治疗人疾病(例如，癌症)中具有价值。专利技术的有益效果此外，本公开的化合物可具有出乎意料的有利的相对于TLR8的TLR7选择性。TLR7和TLR8的细胞表达不同，因此使用选择性激动剂刺激诱导不同的细胞因子概况。TLR8刺激(作为TLR8选择性激动剂或TLR7/8双重激动剂)导致增强水平的促炎细胞因子，包括TNFα、IL-1β和IL-6(Gorden等人(2005)J.Immunol.174，1259-1268)。相反，TLR8刺激可导致较低水平的IFNα。因此，TLR7选择性激动剂可有利于诱导IFNα，这对于抑制在过敏性疾病中升高的Th2细胞因子是重要的(Huber等人(2010)J.Immunol.185；813-817)。此外，与TLR8相比，通过使得化合物对TLR7具有选择性，可降低对促炎细胞因子的诱导，因此避免人的炎性反应。此外，本公开的化合物可具有出乎意料地有利的hERG概况。针对hERG离子通道具有显著活性的化合物是不利的，因为这样的活性意味着发展尖端扭转型室性心动过速和心脏死亡。附图说明图1为实施例18的化合物(晶形B)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。图2为实施例19的化合物(晶形A)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。图3为实施例20的化合物(晶形E)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。图4为实施例21的化合物(晶形A)的差示扫描量热法(DSC)迹线图。x-轴显示温度(℃)，y-轴显示热流(瓦/g)。图5为实施例18的化合物(晶形B)的X-射线粉末衍射图案。x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。图6为实施例19的化合物(晶形A)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。图7为实施例20的化合物(晶形E)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。图8为实施例21的化合物(晶形A)的X-射线粉末衍射图案，x-轴显示2θ值，y-轴显示强度。图9显示实施例3的化合物对鼠同系肾癌：Renca的肿瘤生长抑制活性结果(平均值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0.5%甲基纤维素治疗的组，实心圆：经实施例3的化合物治疗的组，*：p<0.05，相对于溶媒。图10显示实施例4化合物对鼠同系肾癌：Renca的肿瘤生长抑制活性结果(平均值和SD)。X-轴：接种后的天数，Y-轴：肿瘤体积，空心菱形：经0.5%甲基纤维素治疗的组，实心圆：经实施例4的化合物治疗的组，*：p<0.05，相对于溶媒。图11显示LM8肿瘤生长抑制活性的转移研究的结果(平均值和SD)。X-轴：NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)，Y-轴：在第36天的肺重量，*：p<0.05，相对于溶媒，#：p<0.05，相对于RT。图12显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例3化合物的组合。图13显示在CT26中存活率研究的结果。NT指没有治疗，RT指辐射(2Gy×连续5天)。实心圆：NT，实心正方形：RT，实心三角形：RT和实施例4化合物的组合。具体实施方式根据本公开的第一方面，因此提供至少一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的这样的实体：(I)其中：n为0、1或2；m为1或2；p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；X为氧或单键；R1选自氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基；R2选自氢和C1-4烷基；或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成选自任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和及不饱和的4-元至6-元杂环基环的环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基。应理解的是，以上定义的某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐由于一个或多个不对称碳原子可以光学活性或外消旋形式存在，本公开在其范围内包括任何这样的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域公知的有机化学的标准技术进行，例如，通过由光学活性原料合成或通过拆分外消旋形式。以上提及的活性可使用下文提及的标准本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体：　　　　　　　　　　　(I)其中：n为0、1或2；m为1或2；p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；X为氧或单键；R1选自氢、C1‑4烷基、其中C1‑3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1‑3烷基‑(CH2)‑基团、被氰基取代的C1‑4烷基、C1‑3烷氧基‑C2‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷基羰基和甲酰基；R2选自氢和C1‑4烷基；或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4‑元至6‑元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1‑3烷基任选取代；R3选自氢、羟甲基和2‑羟基乙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.18 US 61/648816;2013.03.28 US 61/8061581.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：(I)其中：n为0、1或2；m为1或2；p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；X为氧或单键；R1选自氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基；R2选自氢和C1-4烷基；或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代；R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基；所述饱和的4-元至6-元杂环基环选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基；和所述不饱和的4-元至6-元杂环基环选自咪唑基和吡唑基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为2-羟基乙基。4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或C1-4烷基。5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为单键并且p为1。7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且p为3。8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。9.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述饱和的4-元至6-元杂环基环为吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。12.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成选含有选自N、O和S的其它杂原子的不饱和的5-元或6-元杂环基环，其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述不饱和的5-元或6-元杂环基环为咪唑。14.权利要求9-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。15.权利要求9-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧并且p为3。16.权利要求9-13中任一项的化合物，其中X为单键并且p为1。17.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-4烷基、其中C1-3烷基被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基或甲酰基。18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2-单氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙酰基。19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或乙酰基。20.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。21.一种药物组合物，其包含：至少一种选自权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体，和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。22.至少一种选自权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的盐的实体在制造用于治疗对象的单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况的药物中的用途。23.权利要求22的用途，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为癌症。24.权利要求23的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。25.权利要求22的用途，其中所述单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。26.权利要求25的用途，其中所述皮肤病是特应性皮炎。27.权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的药物中的用途。28.一种制备权利要求1-20中任一项的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括步骤(1)和(2)：(1)在碱存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物接触：(II)其中n为0、1或2；p为1、2或3，条件是当X为氧时p为2或3，而当X为单键时p为1；X为氧或单键；R1为氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基被1、2或3个氟原子取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：堀诚治，长谷川太志，浦边大辅，红林宏臣，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP