本发明专利技术涉及2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。其原材料易得，反应时间短，后处理简单且水解的选择性高，显著降低了成本；总收率达74%，产品纯度达99.0%。
【技术实现步骤摘要】
,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法【专利摘要】本专利技术涉及,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4,6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。其原材料易得，反应时间短，后处理简单且水解的选择性高，显著降低了成本；总收率达74%，产品纯度达99.0%。【专利说明】, 6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
本专利技术涉及抗艾滋病药物阿巴卡韦的中间体，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，属于化学制药
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技术介绍
艾滋病是由人免疫缺陷病毒感染导致人体防御技能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。全球艾滋病人数量以平均每年20%的速度递增，严重威胁了人类的健康。在众多的艾滋病治疗方案中，"鸡尾酒疗法"是迄今为止治疗艾滋病的最为有效的方法，而阿巴卡韦是〃鸡尾酒疗法〃中的不可或缺的药物组成成分。阿巴卡韦(abacavir，)由英国的葛兰素韦康公司生产，1999年7月上市，化学名为(1S，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂。，6- 二氯-5-甲酰氨基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韦的重要中间体。制备，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，目前国内外主要的路线为先制备出2，5- 二氨基-4，6- 二羟基嘧啶，再与氯化剂反应时，两个氨基转化成二甲氨亚甲氨基，再在酸性或碱性的条件下分步水解得到成品。如专利号W02004103979、CN101003511等，操作较复杂，尤其在分步水解步骤工艺较难掌握，易生成副产物。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法 ，旨在简化操作条件，降低成本，提高反应的收率，易于产业化生产。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现: ，6- 二氯-5-甲酰胺基喃唳的制备方法，特点是:首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4，6- 二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。进一步地，上述的，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，具体步骤为: a)首先，在5~10°C低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5~10°C低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品； b)继而，在异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯II ； c)然后，将甲酰氨基丙二酸二乙酯II和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至PH=I~2，析出固体，过滤，烘干得产品，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III ；d)最后，将，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系PH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶IV。 更进一步地，上述的，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，所述丙二酸二乙酯与乙酸与亚硝酸钠的质量比为1:(1.0~3.0): (I~1.5)。所述异亚硝基丙二酸二乙酯I与甲酸与锌粉的质量比为1: (2.0~3.0): (0.5~1.0)。所述甲酰氨基丙二酸二乙酯II与盐酸胍与30%的甲醇钠甲醇溶液的质量比为1: (0.5~0.7): (4.0~5.0)。所述，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III与三氯氧磷的质量比为1: (4.0~5.0)。再进一步地，上述的，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，步骤a)中反应温度为30~50°C，反应时间为I~5小时。步骤b)中，加料温度控制在40°C以下，反应时间为3~10小时。步骤c)中反应温度为50~65°C，反应时间为3~10小时。步骤d)中，季铵盐为四甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或四甲基溴化铵，反应温度范围为95~105°C，反应时间为3~10小时。本专利技术技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在: 本专利技术方法中第一步和第二步可以用“一锅煮”的方法，无需分离出中间产品异亚硝基丙二酸二乙酯I，简化了操作。使用季铵盐为氯化反应的催化剂，使反应收率提高、后处理方法简单。避免了分步水解的方式，从原理上杜绝了分步水解所产生的副产物，提高了产品纯度，易于产业化生产。其总收率可达74%，产品纯度可达99.0%。【专利附图】【附图说明】下面结合附图对本专利技术技术方案作进一步说明: 图1:异亚硝基丙二酸二乙酯(I )的合成示意图； 图2:甲酰氨基丙二酸二乙酯(II)的合成示意图； 图3:，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(III)的合成示意图； 图4 =FADCP的合成示意图。【具体实施方式】，6-二氯-5-甲酰胺基喃唳(简称:FADCP)的制备方法，首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2-氨基4，6-二羟基-5-甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。具体工艺步骤为: a)、异亚硝基丙二酸二乙酯(I)的合成，如图1所示: 在5~10°C低温下，将乙酸和丙二酸二乙酯倒入反应瓶中，滴加40%亚硝酸钠水溶液，滴加期间保持5~10°C低温，滴加结束后升温反应，反应结束后，静置分层，分去下层水层，得到上层油层为异亚硝基丙二酸二乙酯I的粗品； b)、甲酰氨基丙二酸二乙酯(II)的合成，如图2所示: 在异亚硝基丙二酸二乙酯I粗品中加入甲酸、锌粉，升温至回流温度下反应，反应结束后，降至室温，加入水减压回收甲酸，回收完毕有固体析出，降温过滤，得到白色固体，烘干得甲酰氨基丙二酸二乙酯II ； c)、，6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(III)的合成，如图3所示: 将甲酰氨基丙二酸二乙酯II和盐酸胍加入到30%的甲醇钠甲醇溶液中，升温反应，反应完毕，减压回收甲醇、乙醇后加水，得到环合物的水溶液；向水溶液中滴加盐酸至PH=I~2，析出固体，过滤，烘干得产品，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III ； d)、，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(IV)的合成，如图4所示: 将，6- 二羟基-5-甲酰胺基嘧啶III加入到三氯氧磷中，以季铵盐为催化剂，升温反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，用氨水调节体系pH至中性，析出固体，抽滤，得粉色产品，6- 二氯-5-甲酰胺基嘧啶IV。其中，丙二酸二乙酯:乙酸:亚硝酸钠的质量比为1:(1.0~3.0):(1~1.5)本文档来自技高网...
【技术保护点】
2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的制备方法，其特征在于：首先，以丙二酸二乙酯和醋酸为原料，先与亚硝酸钠发生亚硝化反应，继而，在锌粉的存在下与甲酸发生还原、甲酰化反应生成甲酰氨基丙二酸二乙酯，然后，再与盐酸胍缩合成环生成2‑氨基4,6‑二羟基‑5‑甲酰氨基嘧啶，最后，以季铵盐为催化剂，进行氯化反应，在碱的作用下分步水解得到产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾淼，徐剑锋，蒋长生，孙思，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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