下列通式的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体， ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ１是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ５Ｒ６、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ５ＣＯＲ６、Ｃ↓［１－６］烷基ＮＲ５ＳＯ↓［２］Ｒ６、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ５、Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯＮＲ５Ｒ６，其中Ｒ５和Ｒ６各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－４］烷基芳基、Ｃ↓［１－４］烷基杂芳基，或可相连形成任选被取代的３－８元环，该环任选地包含选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ７的原子，且Ｒ７选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４各自独立地为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＨ、ＯＣ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、Ｃ↓［１－４］烷基ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ↓［１－４］烷基ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ↓［２］Ｒ９、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９；且Ｒ８、Ｒ９各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基环烷基，或可相连形成任选被取代的３－８元环，该环任选包含选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１的原子；Ｒ１０和Ｒ１１独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］； 或者，Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４中的两个当位于相邻碳原子时可相连形成环系，该环系选自： ＊＊＊ 其中Ｒ１２选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］，且Ｒ１３选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］、ＣＯＲ１４、ＳＯ↓［２］Ｒ１４；且Ｒ１４选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基； Ｑ为一个键或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｗ选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基；其中Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［２－６］烯基可任选地被Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＨ、ＯＣ↓［１－４］烷基、ＮＲ１５Ｒ１６取代；且Ｒ１５和Ｒ１６各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基环烷基、Ｃ↓［１－４］烷基环杂烷基、芳基、杂芳基，或可相连形成任选被取代的３－８元环，该环任选地包含选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ１７的原子，且Ｒ１７选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基； Ａ为任选地被０－３个取代基取代的芳基、杂芳基，这些取代基独立地选自：卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＦ↓［３］、芳基、杂芳基、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣ↓［１－４］烷基、ＯＣ↓［２－５］烷基ＮＲ１８Ｒ１９、Ｏ芳基、Ｏ杂芳基、ＣＯ↓［２］Ｒ１８、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ↓［１－４］烷基ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ↓［１－４］烷基ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ２０ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＳＯ↓［２］Ｒ１９；且Ｒ１８、Ｒ１９各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基环杂烷基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－４］烷基芳基、Ｃ↓［１－４］烷基杂芳基，或可相连形成任选被取代的３－８元环，该环任选地包含选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ２１的原子；且Ｒ２０选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ２１选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；以及 Ｙ选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、ＯＨ、ＮＲ２２Ｒ２３，且Ｒ２２和Ｒ２３各自独立地为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及下述通式I所代表的化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物抑制癌症和其它增殖性疾病生长的方法。
技术介绍
许多人、畜疾病源于失控或异常的细胞增殖过程。这些疾病中最重要的是癌症，癌症是以无节制生长和不分化为特征的一大类细胞恶性肿瘤的统称。银屑病是另一类以失控或异常的细胞增殖为特征的疾病。银屑病是一种以出现干燥的鳞屑和斑块为特征的常见的慢性皮肤病。该疾病源于表皮过度增生和角质细胞不完全分化。银屑病经常涉及头皮、肘部、膝、背部、臀部、指甲、眉毛和生殖器区域，其严重程度从轻度到极度衰弱不等，导致银屑病关节炎、脓疱性银屑病、剥脱性银屑病皮炎。目前尚无用于银屑病的通用治疗方法。较轻度的病例通常以局部应用皮质激素类治疗，更严重的病例可使用抗增生剂如抗代谢药甲氨喋呤、DNA合成抑制剂羟基脲以及微管破坏剂秋水仙碱来治疗。与异常高水平的细胞增殖相关的其它疾病包括涉及血管平滑肌细胞的再狭窄、涉及内皮细胞、炎性细胞和肾小球细胞的炎性疾病、涉及心肌细胞的心肌梗死、涉及肾细胞的肾小球肾炎、涉及内皮细胞的移植排斥以及涉及某些免疫细胞和/或其它受感染细胞的传染性疾病如HIV感染和疟疾。可通过若干机制抑制细胞增殖，包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷酸类似物、抗生素、激素拮抗剂和核酸损伤剂以及其它物质。一种抑制细胞增殖的药理学重要机制为结合微管蛋白。微管蛋白是由α和β亚基组成的不对称二聚体，其聚合生成称为微管的细胞骨架的结构单元。为实施其许多功能，微管必须呈高度动态。在细胞周期的某些阶段或在特定的细胞或细胞器内，如轴突内转运或纤毛及鞭毛的运动要求稳定的微管。微管在细胞周期的G2期组装，并参与在细胞分化过程中能促进姐妹染色单体分离的有丝分裂纺锤体的形成。微管在细胞分化中不可或缺的作用以及与微管蛋白相互作用的药物干扰细胞周期的能力使得微管蛋白成为包括抗肿瘤药、抗真菌剂和除草剂的应用的良好靶标。常见的微管蛋白配体例如秋水仙碱、紫杉醇、长春花类生物碱如长春碱、埃坡霉素(epothilones)、软海绵素(halicondrins)、苯菌灵和甲苯达唑可通过与微管蛋白结合导致细胞周期停滞在有丝分裂的G2/M边界内，从而直接抑制细胞分化。该机制是这类化合物具治疗价值的基础，例如用秋水仙碱治疗痛风，用紫杉醇治疗再狭窄，用紫杉醇、长春碱、埃坡霉素和软海绵素治疗癌症，用苯菌灵治疗真菌感染以及用甲苯达唑治疗疟疾和蠕虫病。干扰微管动力学或稳定性可以若干方式抑制细胞分化。稳定微管或抑制其聚合都将防止在细胞周期中若干时刻所需的细胞骨架重组并导致细胞从细胞周期的一个阶段到下一阶段的发展停滞。已确定三类主要的微管蛋白结合药物，即秋水仙碱类似物、长春花类生物碱和紫杉烷类，它们在β微管蛋白分子中各自具有专门的结合位点。紫杉醇(TaxolTM)和相关的紫杉烷类代表一类能稳定微管的药物，该过程最终导致微管结构的“冻结”以致其不能重组(Jordan M.A和WilsonL.，1998)。之后有丝分裂的停滞诱导导致细胞死亡的程序死亡机制。许多秋水仙碱类似物以及若干种结合到β微管蛋白上与秋水仙碱相同的位点的其它化合物可破环微管蛋白聚合并破坏微管形成。长春碱和若干种其它长春花相关药物结合到与秋水仙碱不同的位点。结合到长春花位点的化合物可防止微管形成并使微管去稳定(Jordan等，1986；Rai和Wolff，1996)。因此，本专利技术旨在提供通过结合微管蛋白可能调控微管动态的化合物。因此，本专利技术的目的是提供对分裂活跃的细胞具直接或间接毒性并可有效用于治疗癌症、病毒和细菌感染、血管再狭窄症、炎性疾病、自身免疫性疾病或银屑病的化合物。本专利技术还旨在提供治疗所述疾病的治疗组合物。本专利技术的其它方面提供杀死增殖活跃的细胞如癌细胞、细菌细胞或上皮细胞，以及治疗各种癌症、感染、炎症和常规增生性疾病的方法。本专利技术另一方面涉及提供治疗以出现迅速增生性细胞为特征的其它医疗病症如银屑病和其它皮肤病的方法。在一个具体实施方案中，本专利技术方法用于治疗肉瘤、癌和/或白血病。可将该方法单独或作为治疗方法的一部分使用的示例性病症包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞癌、胚胎性癌、威尔姆氏肿瘤、子宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。在某些具体实施方案中，本专利技术的方法用于治疗病症如由乳房、前列腺、肾、膀胱、或结肠组织形成的癌。在其它具体实施方案中，本专利技术方法用于治疗脂肪组织中出现的增生性或肿瘤疾病，如脂肪细胞肿瘤例如脂肪瘤、纤维脂瘤、成脂细胞瘤、脂肪过多症、蛰伏脂瘤(hibemomas)、血管瘤和/或脂肪肉瘤。在其它具体实施方案中，还可使用题述组合物和化合物来控制传染和寄生因子(如细菌、锥体虫、真菌等)。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现一组基于双取代的吡嗪骨架(scaffold)的化合物是癌症细胞生长和增殖的抑制剂。本专利技术的专利技术人进一步证明这些化合物能结合微管蛋白。该类化合物还可用于治疗其它过度增生相关病症，并进一步用于治疗基于酪氨酸激酶的病症。因此，本专利技术的第一方面提供通式化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体， 其中R1是H、C1-6烷基、C1-6烷基NR5R6、C1-6烷基NR5COR6、C1-6烷基NR5SO2R6、C1-6烷基CO2R5、C1-6烷基CONR5R6，其中R5和R6各自独立地为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基，或可相连形成任选被取代的3-8元环，该环任选地包含选自O、S、NR7的原子，且R7选自H、C1-4烷基；R2、R3和R4各自独立地为H、卤素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、OCONR8R9、NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、COOR8、CONR8R9；且R8、R9各自独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷基环烷基，或可相连形成任选被取代的3-8元环，该环任选地包含选自O、S、NR11的原子；R10和R11独立地选自H、C1-4烷基、CF3；或者，R2、R3和R4中的两个当位于相邻碳原子时可相连形成环系，该环系选自 其中R12选自H、C1-4烷基、CF3且R13选自H、C1-4烷基、CF3、COR14、SO2R14；且R14选自H、C1-4烷基；Q为键或C1-4烷基；W选自H、C1-4烷基、C2-6烯基；其中C1-4烷基或C2-6烯基可任选地被C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR15R16取代；且R15和R16各自独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷基环烷基、C1-4烷基环杂烷基、芳基、杂芳基，或可相连形成任选被取代的3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·约翰·伯恩斯，安德鲁·弗雷德里克·威尔克斯，部先永，哈里森·西坎伊卡，迈克尔·弗朗西斯·哈特，
申请(专利权)人：西托匹亚有限公司，
类型：发明
国别省市：
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