治疗和预防癌症药物抗性的方法技术

本文中提供使用FGFR信号传导的拮抗剂治疗病理疾患(诸如癌症)的组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 对相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月6日提交的美国专利申请No. 61/773,720的优先权，通过 提述将其完整收录。 专利
本文中提供使用FGFR信号传导的拮抗剂治疗病理疾患（诸如癌症）的组合疗法。 专利技术背景 相对快速获得对癌症药物的抗性仍然是成功癌症疗法的一项关键障碍。阐明此类 药物抗性的分子基础的巨大努力已揭示了多种机制，包括药物外流、靶物的药物结合缺陷 突变体的获得、备选存活途径的卷入、后生改变。用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗包含活化 性EGFR突变的NSCLC患者导致对疗法的抗肿瘤应答，然而患者最终由于获得药物抗性而在 治疗的情况下进展。已知的抗性机制包括EGFR基因中的继发突变（EGFR??)或MET基因 扩增，然而在约40-45%的案例中根本的抗性机制仍然有待阐明。需要新的治疗方法来成功 解决癌症细胞群体内的异质性和癌细胞对药物治疗的抗性的出现。 专利技术概述 本文中提供使用FGFR信号传导的拮抗剂和EGFR拮抗剂的组合疗法。 特别地，本文中提供在个体中治疗癌症的方法，其包括对该个体伴随施用（a)FGFR 信号传导的拮抗剂和（b)EGFR拮抗剂。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂和 所述EGFR拮抗剂各自的量有效延长癌症敏感性的时段和/或延迟癌症形成对所述EGFR拮 抗剂的抗性。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂和所述EGFR拮抗剂各自的 量有效提高包含EGFR拮抗剂的癌症治疗的功效。例如，在一些实施方案中，与包括在没有 所述FGFR信号传导的拮抗剂的情况下（在所述FGFR信号传导的拮抗剂缺失下）施用有效 量的所述EGFR拮抗剂的标准治疗相比，所述FGFR信号传导的拮抗剂和所述EGFR拮抗剂各 自的量有效提高功效。在一些实施方案中，与包括在没有所述FGFR信号传导的拮抗剂的情 况下（在所述FGFR信号传导的拮抗剂缺失下）施用有效量的所述EGFR拮抗剂的标准治疗 相比，所述FGFR信号传导的拮抗剂和所述EGFR拮抗剂各自的量有效提高响应（例如完全 响应）。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂和所述EGFR拮抗剂各自的量有效 提高和/或恢复癌症对所述EGFR拮抗剂的敏感性。 本文中还提供在个体中治疗对EGFR拮抗剂治疗有抗性的癌细胞的方法，其包括 对该个体施用有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和有效量的所述EGFR拮抗剂。另外，本文 中提供在个体中治疗对EGFR拮抗剂有抗性的癌症的方法，其包括对该个体施用有效量的 FGFR信号传导的拮抗剂和有效量的所述EGFR拮抗剂。 本文中提供提高和/或恢复对EGFR拮抗剂的敏感性的方法，其包括对该个体施用 有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和有效量的所述EGFR拮抗剂。 本文中还提供在个体中提高包含EGFR拮抗剂的癌症治疗的功效的方法，其包括 对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述EGFR拮抗剂。 本文中提供在个体中治疗癌症的方法，其包括对该个体伴随施用（a)有效量的 FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的EGFR拮抗剂，其中所述癌症治疗具有与包含在没有 所述FGFR信号传导的拮抗剂的情况下（在所述FGFR信号传导的拮抗剂缺失下）施用有效 量的所述EGFR诘抗剂的标准治疗相比升高的功效。 另外，本文中提供在个体中延迟和/或阻止癌症形成对EGFR拮抗剂的抗性，其包 括对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述EGFR。 本文中提供治疗形成对EGFR拮抗剂的抗性的可能性升高的具有癌症的个体的方 法，其包括对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述 EGFR拮抗剂。 本文中进一步提供在具有癌症的个体中提高对EGFR拮抗剂的敏感性的方法，其 包括对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述EGFR拮 抗剂。 本文中还提供在具有癌症的个体中延长EGFR拮抗剂敏感性的时段的方法，其包 括对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述EGFR拮抗 剂。 本文中提供在具有癌症的个体中延长对EGFR拮抗剂的响应的持续时间的方法， 其包括对该个体伴随施用（a)有效量的FGFR信号传导的拮抗剂和（b)有效量的所述EGFR 拮抗剂。 在任何所述方法的一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是抗体抑制剂、 小分子抑制剂、结合多肽抑制剂、和/或多核苷酸拮抗剂。在一些实施方案中，所述FGFR信 号传导的拮抗剂是结合多肽抑制剂。在一些实施方案中，所述结合多肽抑制剂包含与Fc域 连接的FGFR胞外域的一个区域（例如与免疫球蛋白铰链和Fc域连接的FGFR胞外域的一 个区域）。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是FGFR1信号传导的拮抗剂。 在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是FGFR2信号传导的拮抗剂。在一些实施 方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是FGFR3信号传导的拮抗剂。在一些实施方案中，所 述FGFR信号传导的拮抗剂是FGFR4信号传导的拮抗剂。在一些实施方案中，所述FGFR信 号传导的拮抗剂是小分子。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是抗体。 在一些实施方案中，所述FGFR1信号传导的拮抗剂结合和/或抑制FGFRlb、 FGFRlc、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、和 FGF10 中一项或多项。在一些实施方案 中，所述小分子是^氨基]-6-(3,5-二甲氧基苯基）吡啶 并啼啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲（N- amino]-6-(3, 5-dimethoxyphenyl)pyridopyrimidin-7-yl]-N' -(1, 1-dimethyle thyl)-urea)或其药学可接受盐。在一些实施方案中，所述小分子是BGJ398 (Novartis)、 AZD4547 (AstraZeneca)、和 / 或 FF284 (Chugai/Debiopharm (Debio 1347))。在一些实施 方案中，所述FGFR1信号传导的拮抗剂是抗FGF2抗体。在一些实施方案中，所述FGFR1信 号传导的拮抗剂是抗FGFR1抗体。在一些实施方案中，所述FGFR1信号传导的拮抗剂是抗 FGFRl-IIIb抗体。在一些实施方案中，所述FGFR1信号传导的拮抗剂是抗FGFRl-IIIc抗 体。在一些实施方案中，所述FGFR信号传导的拮抗剂是能够结合超过一种FGFR多肽的抗 FGFR抗体。 在任何所述方法的一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是N-(3-乙炔基苯 基）-6, 7_ 二（2_ 甲氧基乙氧基）_4_ 喹唑啉胺（N-(3-ethynylphenyl) _6, 7_bis (2-methoxy ethoxy)-4_quinazolinamine)和/或其药学可接受盐。在一些实施方案中，所述EGFR诘抗 剂是N-(3-乙炔基苯基）-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺。在任何所述方法的一 些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是N- (3-氯-4-氟-苯基）-7-甲氧基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在个体中治疗癌症的方法，其包括对该个体伴随施用(a)FGFR信号传导的拮抗剂和(b)EGFR拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·尧赫，X·叶，A·艾什克纳兹，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH