本申请涉及预测并克服对卵巢癌化疗的抗性的方法及预测结肠癌发生的方法。本发明专利技术提供了预测卵巢癌患者的肿瘤是否对化疗有抗性的方法。本发明专利技术也提供了检测治疗、具体为化疗在治疗卵巢癌的患者中的有效性的方法。本发明专利技术还提供了通过降低所述细胞中化疗药物抗性来治疗卵巢癌的方法。另外，本发明专利技术提供了筛选化合物的方法来鉴定对传统化疗方案有抗性的肿瘤细胞的肿瘤细胞生长抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2004年12月30日、中国申请号为200480042148. 6、专利技术名称为“”的专利技术申请的分案·申请。本申请涉及并权利要求2003年12月31日提交的系列号为60/533，505的美国临时申请的优先权，其公开在此全文引入作为参考。
技术介绍
本专利技术涉及预测卵巢癌患者是否会对化疗有抗性的方法及确定是否个体患者患结肠癌的方法。本专利技术也涉及监测在接受卵巢癌治疗的患者中的治疗有效性的方法。本专利技术还涉及治疗卵巢癌及结肠癌的方法。另外，本专利技术涉及筛选能抑制肿瘤细胞，具体是卵巢癌细胞或结肠癌细胞的生长的化合物的方法。本专利技术也涉及具体在对常用化疗方案有抗性的卵巢癌细胞中，降低或抑制对化疗药物治疗或疗法的抗性的方法。
技术介绍
卵巢癌是死亡率达60%的致死性最强的妇科恶性肿瘤。对于此疾病的多个临床阶段的五年存活率如下阶段1>90%，阶段11=80%，阶段111=20%和阶段IV=10%;在此疾病的较晚阶段存活率有显著的降低。对于此疾病的晚期(advanced)阶段的标准(Standard-of-care)治疗包括减少细胞数的手术后化疗。大多数患者存活的可能性低，因为所有患者中的大约75%是在疾病的阶段III和IV诊断的，且预后差与疾病在晚期阶段的晚诊断相关。对于现存的化疗剂的抗性是另一个主要问题。尽管在最初的治疗后75%的患者出现了完全临床反应(complete clinicalresponse)，大多数会疾病复发并需要再治疗。不幸的是,绝大多数会最终患化学抗性并死于此疾病。化学抗性是一种复杂的现象，它涉及多种基因和基因产物的表达和生物活性的改变。所述在反应性和非反应性个体差异表达的基因或基因家族可被用作分子标记物，来预测哪位患者可能会对在临床中通常所用的具体化疗剂或其组合有抗性。另外，在化学抗性个体过表达的基因可以是抑制作用的靶标，它可能降低癌细胞对化疗剂或药剂(agents)的抗性。与卵巢癌一样，当疾病诊断得早时，患结肠直肠癌的患者的存活最好。如果癌症检出早，结肠癌患者的5年存活率大约为90% ;不幸的是，尽管监测和预防手段增多，只有37%的癌症发现于早期阶段。当癌症在区域(regionally)扩散涉及到其他器官时，存活率降到大约64%，并且在癌症转移后存活率急剧降低(8%) (Cancer Facts and Figures2002;American Cancer Society publication)。因此，在疾病进行的过程中需要及早鉴定出结肠癌和卵巢癌，并具体需要鉴定出化学抗性的癌症。更具体地，因为癌细胞的表现在本领域公知，考虑到它们的致瘤性(tumorigenicity)及它们对化疗药物的抗性是由具体基因的不完全确定的组和(definedset)的表达所介导的，所以本领域需要鉴定可作为卵巢癌中化学抗性的有效分子标记物的基因及基因的集合(collection)或组，以及为卵巢癌和结肠癌提供临床有效的治疗靶标的基因或基因组。专利技术概述本专利技术提供了鉴定这样的基因的方法和试剂，所述基因涉及对化疗药物治疗的抗性、或其表达受对化疗药物治疗的抗性的调控、或其中所述受调控的表达与对化疗药物治疗的抗性有关或导致该抗性。具体地，本专利技术提供了这样的基因，所述基因涉及对化疗药物治疗的抗性、或其表达受对化疗药物治疗的抗性调控，或其中所述受调控的表达与对化疗药物治疗的抗性有关或导致该抗性，以及多种基因的受调控基因表达的模式，其中所述模式是化疗药物抗性细胞，具体为药物抗性卵巢癌细 胞的特征。本专利技术还提供了鉴定与一或多种所述基因的表达或活性相互作用或对其有影响的化合物的方法。本专利技术还提供了用作化疗剂的替代或与其联用的所述化合物，所述化疗剂治疗卵巢癌，具体治疗对通常的化疗有抗性或发展出抗性的癌症。本专利技术还提供了监测化疗的方法和试剂来鉴别其肿瘤对化疗剂是有抗性的或已变为有抗性的患者。本专利技术提供了鉴定化合物的方法，所述化合物降低化疗药物抗性并抑制、推迟或预防有化疗剂抗性的肿瘤细胞、最优选卵巢癌细胞的生长，所述方法包含如下步骤(a)使化疗药物抗性细胞接触被试化合物，所述细胞在化疗药物存在的条件下生长了一段时间或在使得所述细胞对所述药物有抗性的化疗药物浓度条件下生长，并且其中所述细胞表达至少一种在化学抗性卵巢癌细胞中过表达的基因，其中所述过表达的基因是 S100A10, S100A11,需钙蛋白酶(Calpain) 2, SPARC, MetAP2, KLK6, ARA9,钙调理蛋白(Calponin) 2，RNPSl, eIF5, eIF2B ε，HSF2，WDR1, Fused toes, NM23D, ADARl,粒钙蛋白(Grancalcin), NBR1, SAPK/Erkl,锌指蛋白-262MYM, HYA22, MRPL4, Vinexinβ，G-CSFR, IGFBP-7, FAST 激酶，TESK2, SRBl 或 KIAA0082 (如表 I 所列 GenBank 登录号所鉴定)；(b)测定所述细胞的一或多种所述基因或基因产物在被试化合物存在或缺无时的表达或活性；和/或(c)比较细胞生长和/或至少一种所述基因或基因产物在被试化合物存在或缺无时的表达或活性，其中如果所述基因或基因产物在被试化合物存在时的表达或活性相对于所述基因在被试化合物缺无时的表达降低，或如果细胞生长在所述化合物存在时受抑制，或两种情况都出现，那么该化合物被鉴定为抑制化学抗性肿瘤细胞生长的化合物。在某些具体实施方案中，通过用对本专利技术所鉴定的多种基因产物特异的核酸(基因)探针或抗体等的阵列测定生物样本来检测基因表达。本专利技术还提供鉴定这样的化合物的方法，所述化合物可降低药物抗性并抑制、推迟或预防有化疗剂抗性的肿瘤细胞、最优选卵巢癌细胞的生长，所述方法包含如下步骤a)使细胞接触被试化合物，其中所述细胞在化疗药物存在的条件下生长了一段时间或在使得所述细胞对所述药物有抗性的化疗药物浓度下生长，并且其中所述细胞表达与在化学敏感性细胞中的情况相比在化学抗性卵巢癌细胞中以较低水平表达的基因，其中所述基因是HMTI, NAIP, eEFl ε，RAB22A, NC0R2, MTl 或 MPPlO (如表 I 所列 GenBank 登录号所鉴定)；b)测定在被试化合物存在或缺无时所述细胞的细胞生长和/或基因表达或基因产物活性；和c)比较在被试化合物存在或缺无时的基因表达或基因产物活性，其中如果(i)所述基因的表达或基因产物的活性在被试化合物存在时相比所述基因的表达或基因产物的活性在被试化合物缺无时升高，和/或(ii)如果细胞生长在所述化合物存在时受抑制，和/或(iii)如果细胞生长受抑制且所述基因表达和/或活性升高，那么该化合物被鉴定为抑制化学抗性肿瘤细胞生长的化合物。在某些具体实施方案中，通过用对本专利技术所鉴定的多种基因产物特异的核酸(基因)探针或抗体等的阵列测定生物样本来检测基因表达。本专利技术提供了降低化疗药物抗性和/或抑制、推迟或预防肿瘤细胞生长的方法，所述方法包含使所述肿瘤细胞与细胞基因的至少一种抑制剂接触的步骤，所述步骤在化疗药物存在一段时间、或该化疗药物的浓度使得所述细胞在缺乏细胞基因抑制剂时对所述药物有抗性的条件下进行，其中所述细胞基因本文档来自技高网...
【技术保护点】
至少一种siRNA分子作为在卵巢癌细胞中表达的细胞基因的抑制剂在制备用于通过与卵巢癌肿瘤细胞接触而降低肿瘤细胞对顺铂的抗性的药剂中的用途，其中所述受到抑制的细胞基因是需钙蛋白酶2、SPARC、或KLK6，其中所述卵巢癌肿瘤细胞对顺铂的抗性在所述抑制剂存在时比所述抑制剂缺无时弱。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：萨默阿尔穆拉尼，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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