(1S)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑D‑吡喃葡萄糖的晶型A及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种脱氧C‑葡萄糖苷类SGLT2抑制剂(1S)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑D‑吡喃葡萄糖(DO)的晶型A及其制备方法和用途。该晶型X‑射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：3.80、6.54、8.34、9.88、11.34、14.52、15.08、18.06、18.96、19.38、19.94、20.92、21.72、22.28；2θ测量误差为±0.2。该晶型具有外观状态稳定、能进一步提高该化合物的纯度、保存稳定等特点，具备直接供应原料药的特点。

【技术实现步骤摘要】
(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物的晶型，具体涉及一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A，以及该晶型的制备方法和应用。
技术介绍
本专利技术人已就(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(为描述方便，以下简称为DO)作为Na+-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependentglucosecotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了专利技术专利申请(CN201310016846.X)。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下：在研究过程中，本专利技术人发现，制备上述化合物DO的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于克服上述缺陷，提供了DO的一种晶型A，该晶型具有稳定的外观状态，有助于进一步提高DO的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。本专利技术提供了一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(DO)的晶型A，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，PowderX-rayDiffraction)在3.80、6.54、8.34、9.88、11.34、14.52、15.08、18.06、18.96、19.38、19.94、20.92、21.72、22.28°附近处具有衍射峰。根据本专利技术的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为23.23、13.50、10.59、8.95、7.80、6.10、5.87、4.91、4.68、4.58、4.45、4.24、4.09、3.99的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间对应关系如表1所示。表1晶面间距d值与2θ之间对应关系根据本专利技术的晶型A，其中，其差热分析(DTA，DifferentialThermalAnalysis)图谱可以在146℃处具有吸热峰。根据本专利技术的晶型A，其中，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。本专利技术还提供了制备上述晶型A的方法，该方法包括：将(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖溶于一种良性溶剂中，随后可加热该溶液，缓慢加入一种不良溶剂，而后在搅拌下慢慢冷却析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到晶型A。根据本专利技术的方法，其中，良性溶剂选自乙酸、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，不良溶剂为水；或者，良性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯，不良溶剂选自正己烷、环己烷、异丙醚、乙醚、石油醚。根据本专利技术的方法，其中，所述(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖/良性溶剂/不良溶剂的质量/体积/体积比(g/mL/mL)为1：5～10：3～30，优选为1：7：7。优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本专利技术的晶型A和一种或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料，通过根据不同的药剂来选用或组合物使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种的组合物。填充剂包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。粘合剂包括例如蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物。崩解剂包括例如淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。根据本专利技术的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂包括口服溶液剂；所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。本专利技术还提供了晶型A或按照本专利技术的方法制备的晶型A在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。本专利技术人已发现DO具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。并且通过体外对人源化SGLT2的抑制和大鼠尿糖排泄模型证实，本专利技术的晶型A具有较高的SGLT2抑制活性。本专利技术所述的DO的晶型A在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg～500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术所述的DO的晶型A的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。与通过直接蒸干溶液等方式制得的介于泡沫状和正常固体之间的DO样品相比，本专利技术所制备的DO晶型A在批次间具有良好的外观稳定性(是白色固体，而非具有一定程度的泡沫状特征)和重现性，并且纯度进一步提高。例如，本专利技术人通过试验发现，该晶型A在连续制备10批的批次范围内，其外观是稳定的，均是正常的白色固体，且经过PXRD和DTA分析每批均是稳定的晶型A。另外，各批经过HPLC分析，晶型A的纯度为99.40%～99.60%，均显著高于DO原料的纯度98.04%。此外，本专利技术的晶型A还具有良好的保存稳定性。例如，本专利技术人通过实验验证，该晶型A在为期两周的对光、热、水蒸气的稳定性实验中，其杂质没有明显增加，因而具有良好的贮存稳定性。基于上述特性，本专利技术的晶型A能够作为DO原料药的稳定供给源，更适于工业化生产。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：图1示出了实施例1中制得的晶型A的差热分析(DTA)图谱；图2示出了实施例1中制得的晶型A的PXRD图谱。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本专利技术。本部分对本专利技术试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本专利技术目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本专利技术仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的。结合以下实施例，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(1S)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑D‑吡喃葡萄糖(DO)的晶型A，其特征在于，该晶型X‑射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）值为：3.80、6.54、8.34、9.88、11.34、14.52、15.08、18.06、18.96、19.38、19.94、20.92、21.72、22.28；2θ测量误差为±0.2；

【技术特征摘要】
1.一种(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(DO)的晶型A，其特征在于，该晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)值为：3.80、6.54、8.34、9.88、11.34、14.52、15.08、18.06、18.96、19.38、19.94、20.92、21.72、22.28；2θ测量误差为±0.2；2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)与晶面间距d具有如下对应关系：3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱如说明书附图2所示。4.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型差热分析图谱在146℃处具有吸热峰。5.一种如权利要求1或2所述的(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A的制备方法，其特征在于，将(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖溶解于一种良性溶剂中，缓慢加入一种不良溶剂，搅拌下析出结晶，抽滤、干燥，得到晶型A；所述良性溶剂为乙酸、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，所述不良溶剂为水。6.一种如权利要求1或2所述的(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖的晶型A的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂龙，汪文锦，谢亚非，刘钰强，王玉丽，吴疆，刘鹏，徐为人，汤立达，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12